提高老年痴呆症认知功能的化合物

　　如果没有一个稳定的血液供给，神经元就不能工作。这就是为什么持续性血液凝块被认为是老年痴呆症的罪魁祸首之一，血凝块往往在AD患者大脑中形成，引起这种疾病的标志性记忆丧失、混乱和认知能力下降。

　　目前，美国洛克菲勒大学Sidney Strickland神经生物学和遗传学实验室的一项新实验，发现了一种化合物，可通过干扰淀粉样β蛋白（一种小蛋白，形成老年痴呆症的脑部斑块，参与形成血液凝块）的作用，阻止老年痴呆症的进展。相关研究结果被《Nature Reviews Drug Discovery》杂志选为研究亮点（research highlight）。

　　十多年来，潜在的老年痴呆症药物，可靶定淀粉样β蛋白，但是在临床试验中，它们不能减缓疾病的进展，而且还会引起严重的副作用。然而，Strickland实验室的工作，通过靶定蛋白质与血液中一种凝血剂的结合能力，提供了一种有前途的新策略。

　　这项最新研究，是以Strickland实验室以前的工作为基础，表明淀粉样β蛋白可以与纤维蛋白原（fibrinogen，凝血剂）相互作用，形成难以打破的血凝块，改变血流，引起炎症和抑制神经元。

　　Strickland称：“我们在试管和老年痴呆症小鼠模型中的实验表明，称为RU-505的化合物，有助于恢复正常的凝血和脑血流量。在行为测试中，与未治疗的对照小鼠相比，经RU-505治疗的老年痴呆症小鼠，表现出更好的记忆功能。这些结果表明，我们已经找到了一种新的策略，来治疗老年痴呆症。”

　　研究人员在《Journal of Experimental Medicine》7月刊中描述，RU-505是从化合物库93,716个候选者中挑选出来的。为了特定的目标：找到干扰纤维蛋白原和淀粉样蛋白β之间相 互作用的化合物，实验室研究助理Hyung Jin Ahn检测了这些化合物。一系列测试从洛克菲勒大学高通量资源中心进行的大规模自动筛选开始，Ahn和同事们将93,000种化合物压缩至5种。然而，试 管实验将这个数字缩减到1个：即小的复合制剂RU-505。因为RU-505结合淀粉样β蛋白，只防止异常的血液凝块形成，所以它不会干扰正常的凝血。而 且，它也能通过血脑屏障。

　　Ahn称：“我们在过度表达淀粉样β蛋白、发病相对较早的老年痴呆症小鼠模型中检测了RU-505。因为老年痴呆症是一种长期渐进性的疾病，这些治疗持续了三个月。后来，我们发现了细胞和行为水平有所改善的证据。”

　　接受治疗的小鼠，其大脑具有较少的疾病相关的慢性有害炎症，它们大脑中的血凝块与未处理的正常小鼠更为接近。当放置在迷宫中，RU-505治疗的小 鼠也表现的更好。小鼠自然而然地想逃出迷宫，经训练能够识别快速找到出口的视觉线索。老年痴呆症小鼠即使经过训练，也很难退出迷宫。在经过RU-505治 疗后，这些小鼠表现的更好。

　　Strickland称：“虽然老年痴呆症小鼠的行为和大脑没有完全恢复，但是经过三个月的RU-505治疗，可以防止疾病相关的许多衰退。”

　　下一步，研究人员计划开发人类治疗。Robertson Therapeutic Development Fund和Tri-Institutional Therapeutic Discovery Institute正资助支持改进这种化合物，帮助弥合药物开发的关键差距，这些举措支持药物开发的早期阶段，正如RU-505一样。

　　Ahn解释说：“在非常高的剂量，RU-505对小鼠有毒，即使在较低剂量，它也能引起注射部位的炎症，所以我们希望找到减少这种毒性的方法，同时也增加RU-505的疗效，以小剂量达到类似的结果。”