揭示凝血酶和血小板促进癌症免疫逃避机制

　　在一项新的研究中，来自美国俄亥俄州立大学综合癌症中心等研究机构的研究人员揭示了一种称为凝血酶（thrombin）的凝血蛋白和血小板如何促进癌症进展和抑制抗癌免疫反应。相关研究结果发表在2020年1月8日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Thrombin contributes to cancer immune evasion via proteolysis of platelet-bound GARP to activate LTGF-β”。

图片来自CC0 Public Domain。

　　这些研究结果展示了血液中的凝血酶如何导致血小板释放转化生长因子β1（TGF-β1）。TGF-β1已知在乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和其他癌症中促进疾病进展，并抑制免疫系统对癌症的反应。

　　另外，TGF-β1是导致免疫治疗药物（比如PD-1抑制剂）在癌症患者中遭遇失败的主要原因。这项研究可能会为导致肿瘤对免疫治疗药物产生抵抗力和随后对这些治疗性药物变得敏感的原因提供了新的解释。

　　这些研究人员在动物模型中，发现抑制凝血酶活性可阻止TGF-β1释放，从而使得对PD-1抑制剂有抵抗力的肿瘤易受这些药物的影响。

　　论文通讯作者、俄亥俄州立大学医学肿瘤学系教授Zihai Li博士说，“在这项研究中，我们描述了凝血酶和TGF-β1之间存在直接的关联性。TGF-β1是一种促进肿瘤进展和抑制免疫细胞攻击肿瘤能力的细胞因子。”

　　Li说，“我们也发现，系统性地干扰这种机制会阻止TGF-β1释放，并导致肿瘤微环境发生有利于抗癌免疫反应的变化。”

　　Li指出，癌症类似于未愈合的伤口，该伤口会不断激活凝血途径并在肿瘤内和周围产生高浓度的凝血酶。这进而导致慢性血小板活化和TGF-β1释放。

　　Li说，“转化生长因子（TGF）在癌症进展中起着重要作用。具体地说，TGF-β1以保护癌细胞免受免疫细胞攻击的方式改变了肿瘤微环境。”

　　Li补充说，已有研究表明抑制TGF-β1可增强癌症免疫疗法的作用。“如果我们能够有效抑制TGF-β1的成熟或功能，那么这将为癌症治疗开辟新的途径。”

　　在这项研究中，Li和他的同事们使用了来自癌症患者的血液样本、细胞系和动物模型，研究了成熟TGF-β1释放的内在机制以及阻止这种释放作为癌症免疫治疗手段的意义。

　　这项研究的主要发现包括：（1）凝血酶裂解在血小板表面上发现的一种称为GARP的分子；（2）GARP裂解导致血小板释放成熟的TGF-β1；（3）这种裂解是释放激活血小板TGF-β1所必需的；（4）使用抑制剂达比加群酯（dabigatran etexilate）阻断凝血酶极大地改变了肿瘤微环境，并增加了肿瘤浸润T细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞的数量和活性。

　　Li说，“总体而言，我们的研究揭示了癌症免疫逃逸的机制，该机制涉及凝血酶介导的GARP裂解和血小板释放TGF-β1。它还表明，阻断GARP裂解可能是克服癌症对免疫疗法产生抵抗性的有效治疗策略。”

　　参考资料：

　　1.Alessandra Metelli et al. Thrombin contributes to cancer immune evasion via proteolysis of platelet-bound GARP to activate LTGF-β. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aay4860.

　　2.Blood-clotting protein and blood platelets promote immune evasion, cancer progression

　　https://medicalxpress.com/news/2020-01-blood-clotting-protein-blood-platelets-immune.html