揭示白血病起始细胞代谢调控决定细胞命运的新规律

　　由于干细胞频率或数量的稀缺性以及相关代谢检测手段的局限性，目前关于白血病起始细胞（leukemia-initiating cells，LICs）的代谢特征及其与细胞命运决定的关系还很不清楚。近年来，随着代谢组学、代谢指示剂、以及基于Seahorse能量测定仪的代谢分析等技术的开发和应用，使得深入揭示有限细胞数量的干细胞代谢特征和调控规律成为可能。但是，目前大多代谢研究方法还只能比较间接地反映细胞代谢状态，很难实时、动态、在体监测细胞不同代谢通路的精细变化。

　　近日，上海交通大学医学院郑俊克研究员和华东理工大学杨弋教授合作作开展的关于白血病起始细胞（LICs）代谢规律调控的研究取得重要新发现，在Cell Metabolism在线发表了题为Metabolic Imaging Reveals a Unique Preference of Symmetric Cell Division and Homing of Leukemia-Initiating Cells in an Endosteal Niche的研究论文，该研究通过建立新型白血病细胞代谢成像体系，揭示了白血病起始细胞（LICs）以糖酵解为主要能量来源的独特代谢特性，以及代谢状态决定LICs在特定骨髓微环境中的定位、归巢和对称分裂等关键细胞命运的新规律。该研究为理解LICs代谢调控与其命运决定的关系提供不同视角，为精确探讨不同类型干细胞代谢提供新颖工具和有力借鉴，为从代谢角度靶向白血病或其他肿瘤提供潜在治疗策略。

　　针对当前研究中很难实时、动态、在体监测细胞不同代谢通路的精细变化的重要问题，郑俊克研究员和杨弋教授深入合作，以临床常见、恶性程度高且缺乏有效治疗手段的M5型急性髓系白血病小鼠模型和原代病人标本为研究对象，使用遗传编码的高度灵敏的NADH/NAD+代谢感受器（SoNar，杨弋教授团队2015年报道【1】）标记和指示小鼠和病人白血病细胞代谢状态，构建实时在体代谢成像体系，并阐明了白血病细胞中存在明显的代谢异质性，LICs倾向富集于糖酵解水平更强（SoNar-high）的细胞群中。

　　SoNar-high细胞能高效归巢、定位于骨内膜微环境并进一步重塑形成更为缺氧的微生态；这群细胞具有更高的对称分裂效率和增殖能力而促进受体小鼠白血病的快速发展。SoNar感受器能在体内外动态、精确提示LICs中NADH/NAD+细微变化及其与细胞命运的紧密联系。在机制上，PDK2（pyruvate dehydrogenase 2，丙酮酸脱氢酶2）通过增强LICs糖酵解水平而维持其归巢和对称分裂能力（下图），敲低PDK2表达则能有效抑制LICs增殖和白血病演变，提示PDK2可作为白血病治疗有效的潜在代谢新靶点。此外，该研究也提示代谢状态可能是LICs命运的内在决定因素而非伴随结果；LICs本身也存在很强的异质性。

白血病干细胞代谢调控规律模式图

　　据悉，上海交通大学医学院博士研究生郝晓鑫、陈迟琪同学，博士后谷浩博士为该论文并列第一作者，上海交通大学医学院郑俊克研究员、于卓副研究员、华东理工大学杨弋教授为该论文共同通讯作者。该工作得到了上海交通大学医学院陈国强院士、美国西南医学中心张成城教授以及中科院生化细胞所周波研究员的大力支持和帮助。

　　该工作也是郑俊克课题组于今年在Nature、J Clin Invest和Cell Reports【2-4】上发表关于免疫抑制性受体介导信号和支链氨基酸代谢调控LICs干性和白血病演变等多项成果后的又一重要发现。

　　原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30690-9

　　参考文献：

　　1、Zhao, Y., Hu, Q., Cheng, F., Su, N., Wang, A., Zou, Y., Hu, H., Chen, X., Zhou, H.M., Huang, X., et al. (2015). SoNar, a highly responsive NAD+/NADH sensor, allows high-throughput metabolic screening of anti-tumor agents. Cell Metab. 21, 777–789.

　　2、Deng, Mi, et al. "LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration." Nature 562.7728 (2018): 605.

　　3、Zhang, Y., Xia, F., Liu, X., Yu, Z., Xie, L., Liu, L., ... & Zhang, F. (2018). JAM3 maintains leukemia-initiating cell self-renewal through LRP5/AKT/β-catenin/CCND1 signaling. The Journal of clinical investigation, 128(5).

　　4、Liu, X., Zhang, F., Zhang, Y., Li, X., Chen, C., Zhou, M., ... & Tang, Y. (2018). PPM1K Regulates Hematopoiesis and Leukemogenesis through CDC20-Mediated Ubiquitination of MEIS1 and p21. Cell reports, 23(5), 1461-1475.