攻克癌症干细胞的新药

　　所有肿瘤细胞都是一个单一的异常细胞的后代，但它们并非所有都一样。只有少数保留原来细胞的能力，形成一个完整的肿瘤。这样的癌症干细胞可以迁移到其他组织，并成为致命的转移瘤。所有的癌细胞都可以形成另一个肿瘤？还是只有挑选出来的癌症干细胞可以生成新癌细胞？密歇根大学的一项研究发现答案为两者皆是，他们将这一惊人发现发表在去年12月份的《PNAS》杂志。

　　要完全治愈病人的癌症，关键是要找到并消灭所有这些细胞，因为逃脱的任何细胞都可能使肿瘤再生，并触发它扩散至全身。去年，有几项研究提出了对付癌症干细胞的策略，例如，来自美国宾夕法尼亚州立大学的一组研究人员报道称，在紫土豆中发现的化合物，可能有助于杀死结肠癌干细胞，并限制癌症的扩散。这项研究结果发表在2015年5月份的国际期刊《Journal of Nutritional Biochemistry》。华盛顿大学医学院的研究人员更是找到了一些癌症干细胞的致命弱点。他们在胶质母细胞瘤中，发现了癌症干细胞自我维持的关键因子。这项研究发表在2015年6月份的《Cell Reports》杂志上，人们可以在此基础上控制癌细胞扩散。

　　最近，德国Max Delbrück分子医学中心（MDC）Walter Birchmeier课题组的Liang Fang及其同事，与Berlin-Buch campus的同事合作，发现了一个分子，可打断对某些类型癌症干细胞生存至关重要的生化信号。这一研究成果发表在最近的《Cancer Research》杂志。

　　在他们的研究中，Liang及其同事们专注于细胞内称为Wnt信号通路的生化网络，Birchmeier的实验室已经对其研究了很多年。他们的一个发现是，某些类型的肿瘤干细胞需要通过这条途径持续的刺激，以生存并维持使它们如此危险的性能。该网络的一个组成部分称为β-连环蛋白，对于把Wnt信号传给促进癌细胞生存和繁殖的基因，发挥必不可少的作用。在健康的细胞中——没有来自Wnt的信号，β-连环蛋白被破坏。

　　Birchmeier说：“当缺少信号时，β-连环蛋白被锁在细胞核外部。它被连接到一个最终破坏它的蛋白质复合物上。通常它需要这个“破坏复合物”释放一个信号，然后它进入细胞核。”在那里，β-连环蛋白结合某些转录因子，如TCF4蛋白，并结合分子激活特定的靶基因。在没有信号的癌症中，有缺陷的细胞分子表现的就好像它们已经收到了信号，并从复合物释放β-连环蛋白。

　　科学家们认为，我们可能通过一种药物阻断β-连环蛋白和TCF4之间的相互作用，而阻止这一切发生。用组成药物的小分子，通常很难破坏两种蛋白之间的接触。蛋白质通常结合在它们表面的大面积，这意味着，一个相对较小的障碍不会阻止这种相互作用。其他β-连环蛋白结合伴侣就属于这种情况。

　　但β-连环蛋白和TCF4之间的关键接触点，似乎是很小的“热点”，这表明，一种抑制剂可能会阻止它。Liang Fang求助于该校Screening Unit and Medicinal Chemistry研究组解决这个问题。该设备具有高通量的技术平台和成千上万的化学物质“库”，科学家用其来搜索抑制剂。通过筛选，研究人员找到了一个被称为LF3的化合物，可非常强烈的抑制结合。

　　实验表明，该化合物可剥去肿瘤干细胞对其生存至关重要的一些性能，研究人员下一步是确定它是否对活体动物肿瘤有任何影响。科学家们转向公司EPO来制备一系列小鼠，具有人结肠癌组织来源的肿瘤。该公司专门制备了来自个体肿瘤患者的小鼠模型，然后用一组已知的药物测试动物，希望能找到一种药物，能有效打击特定癌症。在这种情况下，即使注射了相对少量的浓缩癌细胞，所有的动物也发展出肿瘤。

　　然后，研究人员用LF3处理动物。Walter Birchmeier说：“我们观察到肿瘤生长显著减少。剩下的肿瘤似乎完全没有癌症干细胞——LF3似乎有力地触发这些细胞分化为良性组织。同时，除了 Wnt之外没有信号系统受到干扰。所有这些因素，使得LF3有望进一步发展为一种先导化合物，用于治疗依赖Wnt信号生长和存活的肿瘤。”