新一代抗体药物大盘点

　　抗体药物已成为整个制药行业中发展最快的领域之一，目前，基于新一代技术平台，有70只产品正在进行临床开发。本文盘点了新一代抗体药物，包括ADC、工程抗体、多特异性抗体、非免疫球蛋白配体等。

　　新一代抗体药物盘点

　　目前，基于新一代技术平台，有70只产品正在进行临床开发，绝大多数都处于Ⅰ期研究中。肿瘤无疑是最主要的领域，其中50%的肿瘤单克隆抗体新药属于新一代抗体。这些改变将增加新产品疗效，并提供产品差异化和生命周期管理的机遇。

　　抗体-药物共轭物

　　抗体-药物共轭物(ADC)是最为耀眼的新抗体技术平台。ADC通过化学链接器把细胞毒剂连接到单克隆抗体。通过靶向递送化学治疗剂直接作用于癌组织，ADC可增加单克隆抗体的临床疗效，并降低全身给药的细胞毒性作用。

　　第一只ADC产品是惠氏的麦罗塔(吉妥单克隆抗体-奥加米星)，属于卡奇霉素与CD33特异性单克隆抗体共轭物，用于治疗急性髓系白血病(AML)，在2000年获批上市，但2010年由于对其安全性的担忧而退市。

　　ADC开发的新平台，如西雅图遗传学公司和ImmunoGen公司的靶向性抗体有效载荷平台(TAP)已经出现。在2011年底，西雅图遗传学的CD30-特异性单克隆抗体Adcetris(brentuximabvedotin)偶联到抗有丝分裂剂monomethylauristatinE(MMAE)，用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗，成为第一个获得美国FDA批准的新一代ADC。但可能由于供应链和商品的成本高问题，该产品的商业化杳无音信。

　　第二只获得批准的新一代ADC是基因泰克/罗氏的Kadcyla(ado-trastuzumab-emtansine)，在2013年初获得批准。ado-trastuzumab-emtansine和罗氏2012年获得批准的单克隆抗体Perjeta(帕妥珠单抗)，都是被开发为罗氏另一只单克隆抗体赫赛汀(曲妥珠单抗)的延伸使用，通过不同作用机制靶向于HER2(也称ERBB2)。Perjeta抑制HER2-HER3的二聚化，而ado-trastuzumab-emtansine提供了一个细胞毒性有效载荷输送到细胞中。这些药物也可以与曲妥珠单克隆抗体的联合或者辅助使用。

　　未来有望获得批准上市的新一代ADC还包括：Celldex/西雅图遗传学的CDX011(glembatumumabvedotin)，靶向作用于糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B(GPNMB)，在美国获得加速批准试验。

　　工程抗体

　　现有的单克隆抗体开发过程经常应用铰链工程与亲和力成熟技术。新一代抗体开发的一个目标是Fc区域工程，以增加与效应细胞Fcγ受体的结合。这涉及到修饰的抗体糖基化模式或Fc区突变的氨基酸。糖工程是更需要验证的方法，目前有两大平台：日本制药商协和发酵麒麟的Potelligent和罗氏下属子公司GlycoMab的GLYCART。

　　协和发酵麒麟的Poteligeo(mogamalizumab)，是第一只糖基化修饰增强效力的单克隆抗体，2012年在日本批准，用于CC-趋化因子受体4(CCR4)表达T细胞白血病-淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的成年患者。

　　另外3只糖基化修饰的单克隆抗体正在开发中：MedImmune公司/协和发酵麒麟合作开发的benralizumab，治疗哮喘适应症研究处于Ⅲ期临床试验阶段；同样是这两家公司合作开发的MEDI-551，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究处于Ⅱ期临床试验阶段；生命科学制药/协和发酵麒麟合作开发的ecromeximab，用于治疗转移性黑色素瘤的研究处于Ⅱ期临床试验阶段。在糖基化修饰的单克隆抗体中最为突出的是基因泰克的Gazyva(obinituzumab)，在2013年11月获得FDA"突破性疗法"认定。Gazyva靶向于CD20，有望成为罗氏白血病治疗药物美罗华(利妥昔单抗)潜在的微型"重磅炸弹"继任者。

　　其中基于氨基酸突变的Fc工程方法，最先进的是"XmAb"(XENCOR)方法。领先的候选物是XENCOR/MorphoSys公司的MOR208，目前处于Ⅲ期临床试验阶段，靶点是CD19，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤。Fc区氨基酸突变可以通过改善与效应细胞的结合，提高抗体依赖型细胞介导的细胞毒作用和补体依赖型细胞毒作用，但同时也会由于提高了与新生儿Fc受体(FcRn)结合而导致半衰期延长。

　　多特异性抗体

　　在20世纪90年代，Medarex公司最早开发多特异性抗体，但没有获得成功。2009年，德国费森尤斯终于把Removab(catumaxomab)推向市场。Catumaxomab是三特异性抗体，适应症是恶性腹水。虽然该产品的临床和商业潜力受到了限制，但它已验证了多特异性的概念。目前，多种技术平台都能够开发多特异性抗体，不过还没有双特异性抗体进入到Ⅲ期临床试验阶段。

　　然而，Micromet公司(2012年被安进收购)的双特异性T细胞接合器(BiTE)平台备受关注。BiTE抗体靶向于CD3，进而与肿瘤特异性抗原联合发挥作用激活T细胞来对抗癌症。领先的候选物blinatumumab，目前已完成治疗急性淋巴细胞性白血病的Ⅱ期临床试验。其他显着技术包括MacroGenics公司的DART平台，不过至今尚未有候选物进入到临床试验。

　　非免疫球蛋白配体

　　另一种方法已经完全抛弃抗体支架，通过对配体修饰实现抗体样治疗功能，这就是非免疫球蛋白配体。在这方面，眼力健/MolecularPartners公司合作开发的DARPin(设计的锚蛋白重复蛋白)AGN-150998处于Ⅱa期临床试验阶段，靶向于血管内皮生长因子(VEGF)，局部治疗湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)已经引起特别关注。另一只VEGF-靶向新一代抗体与非免疫球蛋白支架结构是Adnexus公司(已被百时美施贵宝收购)的Angiocept(pegdinetanib)，治疗胶质母细胞瘤，结肠直肠癌和非小细胞肺癌(NSCLC)研究处于Ⅱ期临床试验阶段。然而，这些替代支架还没有能够完成Ⅱ期临床试验的。