“新型可变形骨架”或将开辟药物研发新路径

3月28日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员汪胜、上海科技大学iHuman研究所研究员程建军、中国科学院上海药物所研究员徐华强合作，提出了一种多靶点、多功效药物的设计新方法，基于可变形骨架的化学信息学方法（FSCA），为针对复杂精神疾病的药物开发开辟了一条新路径。相关研究成果在线发表于《细胞》。

寻觅治疗精神疾病的“万能钥匙”

就像一把钥匙只能开一把锁一样，为了减少副作用，传统药物一般按照“一个分子、一个靶点、治疗一个疾病”的理念进行研发。

但是在中枢神经系统疾病治疗领域，由于疾病的发病机理复杂、症状表现千差万别，传统的单一靶点药物难以病患的需求。对于治疗复杂精神疾病而言，研发一种能够同时作用于多个靶点的药物至关重要。

以血清素2A受体与1A受体为例，这两个受体是许多精神疾病药物的主要靶点。血清素2A受体抑制剂类药物在缓解精神分裂症、阿尔兹海默症和帕金森病相关的精神错乱症状方面表现出显著的临床疗效，但并未能延缓患者的认知减退进程。另一方面，血清素1A受体的激动剂能够改善老年痴呆症患者的精神错乱症状。在精神分裂症治疗中，两类药物联用可同时改善精神错乱以及部分认知功能。

汪胜团队在前期研究中发现了一款药物，可以有效缓解精神分裂的症状，同时不会加速认知功能下降。在此基础上，团队尝试设计一种全新的策略，能够获得针对不同受体分子的“万能钥匙”。

简单地把不同化合物拼在一次的策略并不可行。一方面，精神类药物的靶点往往在受体内部，与药物分子结合的空间很小，多个化合物组成的“大钥匙”根本无法打开锁；另一方面，不同药物分子之间往往会互相影响，造成不可预想的副作用。

研究团队融合化学信息学、结构生物学、细胞功能学以及行为药理学等多学科技术手段，鉴定出多靶点药物分子设计所需的通用可变形骨架，并提出了一种全新的多靶点、多功效活性的药物设计理念——FSCA。

汪胜指出：“得益于近些年结构生物学的突破和发展，我们能够知道很多靶点以及受体结合位点的结构，从而可以针对性地找寻我们想要的化合物。”

“北冥有鱼，其名为鲲……化而为鸟，其名为鹏”。如同鲲潜海底、鹏翱天空，基于可变形骨架设计出的多靶点药物分子也可以像鲲鹏一样，以不同的形态或姿势结合不同的受体靶点，对受体活性进行调节，从而起到缓解精神疾病各症状的功效。

下一代的多靶点的药物如何设计？

回顾药物发现的历史，早期很多药物都是偶然获得，或者在原有分子的结构上进行一定的改动，进而一步步推入临床。“这项工作最主要的目的是回答下一代的多靶点药物如何设计这个问题。”汪胜指出，生命科学和药物设计，最终都回归普世原理，这项工作的基本思想并不复杂，即通过寻找可变骨架，让钥匙自身具有可变性，从而去设计多靶点的化合物。

研究团队在海量的化合物库中筛选得到了10个满足条件的分子骨架，发现其中7个骨架可以实现“动态可调”的功能。在此基础上，团队利用其中一个骨架结构，基于FSCA方法，以血清素1A受体和2A受体为蓝本，设计了代表性多靶点分子IHCH-7179。

冷冻电镜结构解析结果证实，当结合血清素2A受体时，IHCH-7179“弯折向下”，潜入深部口袋，抑制此类型受体活性，从而压制精神病患的躁狂与幻觉症状；而当结合血清素1A受体，IHCH-7179“舒展向上”。

进一步地，研究人员在模拟精神分裂症和痴呆症的多种临床前动物模型中进行了实验，发现IHCH-7179通过拮抗血清素2A受体，抑制小鼠精神错乱症状；通过激活血清素1A受体改善精分和痴呆小鼠的认知功能。这些结果表明，IHCH-7179具备用于多种中枢神经系统疾病治疗的潜力，有望成为一种多靶点、多效用的新型药物。

据了解，汪胜团队通过此方法设计的一种新药，有望于今年进入临床。

文章另一通讯作者徐华强指出：“医药研究是一个系统性工程，这项工作提出了一个新的理念，即根据靶标有目的地设计中枢神经系统的药物。对于药物研发来说，这是一个新的开始，今后可以应用于更多的神经受体甚至于其他疾病治疗中。”