新型抗生素狙击耐药性

Arylomycin一类的天然产物经化学优化后，能够成为对多重耐药革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）感染具有强效、广谱抗菌活性的化合物。近日发表在《自然》上的这项体外实验和小鼠实验的最新研究成果，有望让这类化合物成为一种全新的必需药物，用来对抗全球健康所面临的一大严重威胁。

多重耐药菌日益增多，而ESKAPE致病菌会造成难以医治的多重耐药菌感染，因此风险也最为严重；ESKAPE中又以革兰氏阴性菌（例如大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）的威胁尤甚——其双层外膜让很多抗生素都无法接近作用靶点。虽然研究人员作出了大量努力，但50多年来，仍无对革兰氏阴性菌具有抗菌活性的新型抗生素问世。

Arylomycin是一类能抑制I型信号肽酶（SPase）的大环脂肽类物质，而I型信号肽酶是能分解蛋白和多肽的一种关键的膜结合酶。在革兰氏阴性菌中，SPase的活性位点位于细菌胞膜和细菌外膜之间。研究人员曾认为Arylomycin无法到达这一活性位点，理由是Arylomycin无法穿透细菌外膜。

美国加利福尼亚州基因泰克公司的Christopher Heise及同事在寻找靶点亲和力更好、外膜穿透力更强的Arylomycin类衍生物的过程中，发现了一种名为G0775的Arylomycin类合成衍生物，对ESKAPE致病菌具有强大的体外抗菌活性，并能通过一种非典型机制穿透细菌外膜。

研究人员发现，对几乎全部已知抗生素耐药的超强多重耐药菌对G0775仍具有敏感性，且耐药性的发生率也较低。G0775对革兰氏阴性致病菌的抗菌功效在多个感染小鼠模型中得到了证实。