新研究区分哪些黑色素瘤患者受益于免疫检查点治疗

　　如今，免疫检查点疗法彻底改变了临床治疗转移性黑色素瘤患者的方式，而且自2011年首次被批准以来，它们给那些预后非常差（平均生存期低于一年）的和具有很少治疗方法的患者带来了新的希望。即便黑色素瘤对免疫检查点抑制具有较高的反应率：大约40％的患者对PD-1免疫检查点疗法作出反应，但是大多数患者要么没有作出反应，要么在治疗后会复发。

　　之前针对肿瘤对PD-1或其他免疫检查点抑制剂作出反应的研究主要集中在肿瘤相关因子，包括肿瘤中的突变数量、PD-L1（一种与受体PD-1结合的配体）水平、CD8 T细胞丰度和炎性基因表达。在治疗开始前或治疗后不久，检测这些肿瘤相关因子，但是它们具有有限的预测患者治疗结果的能力。

　　在一项新的研究中，为了鉴定出肿瘤中的免疫相关因子和确定它们预测免疫检查点抑制反应的能力，美国布罗德研究所细胞回路项目联合主任Nir Hacohen及其团队利用单细胞RNA测序逐个细胞地测量上千种基因的RNA水平以便更清楚地了解接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的免疫情况。相关研究结果发表在2018年11月1日的Cell期刊上，论文标题为“Defining T Cell States Associated with Response to Checkpoint Immunotherapy in Melanoma”。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.038。

　　通过分析来自接受免疫检查点疗法治疗的32名患者体内的黑色素瘤的1.6多万个免疫细胞中的RNA水平，这些研究人员鉴定出具有不同基因表达模式的几个细胞亚群，这几个细胞亚群在对治疗有反应或没有反应的肿瘤中更为常见。鉴于CD8 T细胞已知是免疫检查点抑制机制的关键组分，而且在黑色素瘤样本中大量存在，他们着重关注这些细胞。基于基因表达模式，他们最终确定了两种主要的细胞状态：一种细胞状态类似于干细胞样记忆CD8 T细胞的状态，在对治疗作出反应的肿瘤占主导地位，而另一种细胞状态类似于在存在功能障碍的或“耗竭（'exhausted）”的T细胞中观察到的情形，在没有反应的肿瘤中更为常见。

　　通过对来自接受一种PD-1抑制剂治疗的另一组患者的肿瘤进行分析，这些研究人员发现已知在干细胞样记忆CD8 T细胞维持和分化中起着重要作用的转录因子TCF7是作出反应的肿瘤的标志物。论文共同第一作者、美国麻省总医院癌症研究中心的Moshe Sade-Feldman博士说，“重要的是，我们开发了一种简单的染色检测方法：利用CD8 T细胞中的TCF7水平区分作出反应和不作出反应的肿瘤。当前，我们正在与麻省总医院的临床医生和病理学家合作，根据我们的研究开发一组标志物，以便更准确地识别对免疫疗法作出反应的患者。我们还发现肿瘤浸润性的不表达基因CD39和TIM3的CD8 T细胞是TCF7阳性的，并且在细胞研究中，它们在根除对抗PD1疗法作出反应的肿瘤中发挥重要作用。”

　　通过使用黑色素瘤小鼠模型，这些研究人员测试了阻断这些基因中的一个或两个基因的作用所产生的影响，发现同时阻断CD39和TIM3减少肿瘤大小和增加40天存活。联用CD39抑制剂和被批准上市的PD1或PD1/CTLA4免疫检查点抑制剂会使得在治疗40天后存活下来的小鼠所占的百分比增加三倍。他们还鉴定出了另一种称为BATF的转录因子，它似乎是存在功能障碍/耗竭的CD8 T细胞状态的标志物，而且在不作出反应的肿瘤中高度表达。

　　综上所述，这些数据可能有助于人们更好地理解为何能够让免疫系统攻击癌性肿瘤的免疫检查点疗法并不对所有患者起作用，并且可能让人们开发出测试方法来协助预测哪些患者受益于这种免疫检查点疗法。