新研究揭示防治高血压脑血管重构新靶点

近日，中山大学中山医学院教授关永源、王冠蕾团队联合广东省人民医院心血管病研究所教授张斌、中山大学附属第六医院副主任药师高旻等研究人员，揭示了血管平滑肌细胞Cl-通道/转运体ClC-5是连接低氯环境与脑血管重构病理变化的枢纽，ClC-5通过感受低氯刺激、介导Cl-外流，从而促进脑血管重构的发生。相关研究发表于《高血压》。

高血压是我国最常见的慢性病，高血压血管重构是诱导脑卒中等并发症重要影响因素。血清低氯环境与心血管疾病预后具有密切相关性，可以作为预测心血管疾病病死率的特殊的独立预测因素。但血清低氯环境与高血压脑血管重构之间关系及机制尚不明确。

在该项研究工作中，研究人员首先发现低氯刺激可诱发外向强整流性Cl-电流，其电流特性与ClC-5介导的电流特性类似。研究者继而在高血压动物脑基底动脉中发现ClC-5的表达及通道活性均与血压增高成正相关性。ClC-5基因敲除的高血压小鼠表现为脑血管重构程度明显减轻，此过程与影响血管平滑肌细胞增殖相关。机制上，低氯环境促进了血管平滑肌细胞ClC-5开放及胞内Cl-外流过程，随着胞内Cl-浓度降低，Cl-敏感激酶WNK1激活并诱导AKT磷酸化，最终诱导细胞周期信号转导及细胞增殖。

该研究首次证实ClC-5是低氯环境作用于心血管疾病病理过程的重要靶点分子，表明血管平滑肌ClC-5是防治高血压血管重构的新靶点。目前抗高血压药物仅能部分降低脑卒中发病率，但不能完全逆转脑血管重构的发生，该研究结果显示ClC-5小分子抑制剂或单克隆抗体的研发可能成为防治高血压脑血管重构的新策略。