新研究揭示B细胞生发中心的形成及功能的代谢基础

B细胞是适应性免疫应答系统的重要组成部分，具有包括分泌病原体特异性抗体等多种免疫效应功能。生发中心（GCs）中的体细胞超突变和B细胞选择可提高抗体对免疫抗原的亲和力和特异性。因此，生发中心（GC）B 细胞对产生 GCs 和长效体液免疫至关重要。虽然关于生发中心（GCs）的调控研究不在少数，且代谢可能影响了B细胞亚群的多样性，但生发中心B细胞（GC B）的形成与功能是否依赖或决定于一种共有的代谢方式，是一个极其令人感兴趣的问题。

2024年7月26日，清华大学生命学院江鹏课题组在《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology）期刊上以长文的形式发表了题为“生发中心B细胞形成和反应的代谢决定因素”（Metabolic determinants of germinal center B-cell formation and responses）的研究论文。在本项工作中，研究人员揭示了高水平的核苷酸合成和氧化还原平衡能力是 GC B 细胞形成和反应所必需的，从而揭示了决定GC B 细胞命运的代谢基础和关键生化因素。

作者通过系统研究发现，在GC B 细胞的形成过程中，转录因子YY1选择性转录促进一碳代谢关键代谢酶MTHFD2的表达，后者通过代谢调控核苷酸前体物质和抗氧化能力从而调控B细胞生发中心形成；而通过靶向一碳代谢能够有效调控GC B 细胞的形成及特异性抗体生成。补充核苷酸和抗氧化剂可通过激活mTORC1信号通路而维持和提高GC B 细胞的形成及功能。重要的是，这一发现可以推广到还原力和核苷酸的另一个主要来源-磷酸戊糖途径。磷酸戊糖途径的抑制显著降低GC B 细胞的形成，而这一效应同样可以被核苷酸合成和抗氧化能力的回补而消除。这些实验结果表明，核苷酸合成和氧化还原平衡能力可能是GC B 细胞形成的共同的调控规律。

图1. 一碳代谢介导的核苷酸合成和抗氧化能力影响GC B 细胞形成

清华大学生命学院江鹏实验室已出站博士后吴珺（现已入职厦门大学药学院任副教授）、2020级博士生周嘉文及博士后李根博士为本文的共同第一作者。清华大学生命学院江鹏研究员为论文通讯作者。清华大学医学院祁海教授为该研究提供了技术指导帮助。该研究得到清华大学动物中心和代谢组学平台的大力支持，以及国家自然科学基金、清华-北大生命科学联合中心和清华大学“水木学者”计划经费支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-024-01690-6