新里程碑！基因编辑疗法首获人体概念验证，永久降低心血管疾病风险！

　　日前，Verve Therapeutics首次公布了其单碱基编辑疗法VERVE-101，在正在进行的1b期临床试验heart-1中获得的人体概念验证数据。数据显示，这种创新疗法在家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中显示出剂量依赖性降低有害低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的趋势。最高剂量可以一次治疗，将患者LDL-C水平降低55%，并持续长达180天以上。

　　心血管疾病是全球导致死亡的首要原因。然而尽管医学上已有充分数据证明，很多心血管疾病可以预防，然而真正做到防患于未然却并不容易。饮食控制和锻炼虽然能够有效降低LDL-C水平，但是大多数人无法持久地严格遵循这种生活方式。虽然已经有口服的他汀类药物，但用药依从性是心血管疾病防治的另一重大挑战。

　　Verve Therapeutics首席执行官，同时也是心脏病专家和科学家的Sekar Kathiresan博士在2022药明康德健康产业论坛上指出：“如果你问今天100名心脏病发作的患者，一年后还有多少人仍在服用降胆固醇药物，这个数字只有不到50%。”

　　Verve公司的VERVE-101利用基于CRISPR系统改造的单碱基编辑器，改变患者细胞中PCSK9基因的一个字母，达到让PCSK9永久失活的效果。PCSK9是降低LDL-C的热门靶点，抑制它活性的功效已经得到了多款FDA批准疗法的验证。

　　初步临床试验数据表明，单次注射VERVE-101可导致血液PCSK9蛋白水平的剂量依赖性降低，证实了成功的基因组编辑。相应在治疗后一个月观察到了LDL-C的剂量依赖性下降，这是这一患者群体的关键疗效指标。

　　在当前数据集中，6名患者接受了低于治疗剂量的治疗（0.1 mg/kg和0.3 mg/kg），3名患者接受了可能具有治疗效果的剂量（0.45 mg/kg和0.6 mg/kg）。值得注意的是：

　　接受0.45 mg/kg剂量治疗的患者，其平均血液PCSK9蛋白水平分别降低了59%和84%。

　　接受0.6 mg/kg剂量治疗的患者，其平均血液PCSK9蛋白水平降低了47%。

　　在0.45 mg/kg组中观察到了39%和48%的LDL-C降低，而在接受0.6 mg/kg治疗的患者中，LDL-C降低了55%，持续时间长达180天，并且随访仍在进行中。

　　Heart-1试验的安全性数据支持VERVE-101的持续开发。观察到的不良事件与预期的严重晚期动脉粥样硬化心血管疾病患者群体一致。

　　在两个较低剂量队列中，VERVE-101表现出良好的耐受性，未观察到与治疗相关的不良事件。然而，在较高剂量队列中，观察到轻度至中度的短暂输液反应和无症状的肝脏转氨酶升高。这些副作用未引起临床后果而且自行消除。

　　两名患者发生了严重的不良心血管事件，分别在0.3 mg/kg和0.45 mg/kg队列中。独立的数据监察委员会在审查后得出结论，认为这些事件与治疗无直接关系。

　　目前，Verve正在英国和新西兰进行0.45 mg/kg和0.6 mg/kg队列的招募。在FDA许可VERVE-101的IND申请后，Verve计划启动美国临床试验点。2024年，该公司计划选择最佳剂量，扩大患者队列，并完成heart-1试验。此外，计划在2024年上半年开始VERVE-102的1期临床试验，这是另一种有前景的体内基因编辑药物。VERVE-101和VERVE-102都使用相同的PCSK9靶向碱基编辑器，但VERVE-102采用了Verve专有的GalNAc-LNP递送技术。

　　Kathiresan博士在2021药明康德全球论坛中曾表示，在过去的20年里，我们一直专注于研究和解读与疾病风险相关的基因组，未来20年人类将会为了健康而改写基因组。