日本新药服一次一天内抑制流感

　　日本盐野义制药（Shionogi）公司在刚刚结束的第六届欧洲流感会议科学工作组（ESWI）上发布了其流感新药 S-033188 的 3 期临床（CAPSTONE-1）研究积极结果。S-033188 是世界上首个创新型、针对流感病毒 5′帽状结构 (CAP) 依赖性内切酶活性的抑制剂。研究结果显示，与安慰剂相比，其症状缓解时间 (TTAS) 显着减少，其他重要的次要临床终点 (如病毒滴度减少) 也取得了积极结果。同时介绍了该研究药物针对 A /H7N9（禽流感）的临床前研究数据。

　　流感是一个重大的公共卫生问题。流感估计将在全球范围每年可导致 3 百万至 5 百万例严重疾病，约 25 万至 50 万例死亡。一般来说，流感并发症风险最高的人群包括 2 岁以下儿童，65 岁以上的成人，孕妇以及患有慢性心脏、肺、代谢疾病（如糖尿病）和免疫系统衰弱的人群。迫切需要疗效更好的新型流感药物。

　　由于流感病毒基因组很小，其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的翻译系统。因此，流感病毒的信使 RNA（mRNA）需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的 5′帽状 (CAP) 结构和 3′-poly(A)尾结构。其中，5′帽状结构是通过流感病毒 RNA 聚合酶复合体中 PA 亚基的内切酶活性从宿主细胞前体 mRNA 的 5′端剪切“抢来的”。这种被称为“CAP－snatching”的方式——夺取宿主 mRNA 的 CAP 帽状结构用于病毒自身 mRNA 转录——是流感病毒转录起始所必须的。

　　正因为“CAP-snatching”是流感病毒复制周期中的关键环节，又由于宿主细胞中不存在类似的机制和相应的蛋白酶，因此针对“CAP-snatching”内切酶的抑制剂可以选择性阻断流感病毒的转录过程，同时对宿主细胞不造成影响。于是，这一机理成为潜在的抗流感药物靶点。

　　盐野义制药公司开发的 S-033188 便是一种新型的 cap 依赖型核酸内切酶抑制剂，是世界上第一种可抑制流感病毒增殖的在研临床新药。该药物的研制目标是流感患者只需要服用一次就可以在一天以内抑制流感症状。日本厚生劳动省已经把该药作为具有划时代意义的新药候补对象，确定列为药品许可的优先审查对象，将一般情况下需要耗费一年时间的审查缩短到半年左右。

　　在 ESWI 发布的 CAPSTONE-1是一项针对 S-033188 的随机，双盲，多中心，平行组，安慰剂和常规药物 oseltamivir 对照的临床研究，共招募了 1,436 例流感患者。年龄 20 至 64 岁的患者随机按照 2：2：1 的比例分为三组，分别接受根据体重单次口服剂量 40 或 80mg 的 S-033188，每日两次 75mg 常规药物或安慰剂，共服药五天；年龄 12 岁至 19 岁的患者随机按照 2：1 的比例分组，分别接受单次口服 S-033188 或安慰剂。

　　研究结果显示，S-033188 与安慰剂相比可以显着改善症状缓解时间（TTAS）。S-033188 组中位 TTAS 为 53.7 小时，与常规药物组的 TTAS 相似，安慰剂组为 80.2 小时（p <0.0001）。使用 S -033188 后，病毒滴度显着降低。与安慰剂相比，S-033188 退烧速度明显更快（中位数 24.5 vs 42.0 小时）。此外，S-033188 普遍耐受性良好，总体不良事件总发生率（20.7%）较低。

　　此外，临床前研究提示，S-033188 对体外和体内禽流感 A /H7N9 病毒有抑制作用。

　　S-033447（S-033188 的活性形式）表现出比 oseltamivir 酸更强的抗A/Anhui/1/2013 病毒作用。在小鼠模型研究中，S-033188 用药后的死亡率降为零，并且与载体或常规药物相比，能使动物获得显着更长的存活时间。

　　Shionogi 公司首席医学官 Tsutae Den Nagata 博士说：“与常规药物相比，单次口服 S-033188 可以迅速降低病毒载量和病毒释放的持续时间，我们感到非常兴奋。此外，我们相信这种药物将能够解决潜在的公共卫生问题，例如由 A /H7N9 这样的禽流感病毒引起的大规模流感。”

　　根据 CAPSTONE-1的结果，Shionogi 计划在今年晚些时候向日本 PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）提交新药申请。 Shionogi 正在进行另一个全球性3期临床（CAPSTONE-2），针对流感并发症高风险人群的研究。同时也在计划在美国递交新药申请。