曹雪涛院士PNAS发表免疫学新成果

　　来自第二军医大学、浙江大学医学院等机构的研究人员在新研究中证实，Rhbdd3蛋白是TLR3触发的自然杀伤(NK)细胞活化的一种重要的负向调控因子，并揭示了其分子作用机制。这一研究发现发表在4月22日的《美国科学院院刊》(PNAS)上。

　　文章的通讯作者是现任职浙江大学医学院和第二军医大学的曹雪涛(Xuetao Cao)院士，曹雪涛院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文上百篇。

　　NK细胞是一种重要的天然免疫细胞，通过释放多种细胞因子及杀伤性物质介导免疫活化和免疫监视，在机体抵抗感染和肿瘤发生过程中发挥关键作用。随着近年来对天然免疫应答中模式识别机制的认识不断深入，发现NK细胞也表达多种TLR，尤其是与T细胞、B细胞、单核细胞相比表达更高水平的TLR3。已证实，当TLR3与其配体poly (I:C)相互作用后能以直接或间接的方式诱导NK细胞活化。

　　大量研究表明NK细胞功能紊乱参与了多种炎症性疾病及自身免疫性疾病的病理过程。TLR3触发的NK细胞活化在肝脏炎症与损伤中发挥关键作用。因此，NK细胞活化受到免疫系统的精密调控，然而目前关于NK细胞功能负向调控机制的研究却并不深入。

　　Rhbdd3(Rhomboid domain-containing protein 3)分子属于一类含有Rhomboid结构域的蛋白家族，早期被称为垂体瘤凋亡基因(pituitary tumor apoptosis gene，PTAG)，其广泛表达于免疫细胞中。目前，对于包括Rhbdd3在内的Rhbdd成员在免疫中的作用仍不清楚。

　　在这篇新文章中，研究人员利用Rhbdd3缺陷小鼠展开研究。证实在受到TLR3刺激的NK细胞中Rhbdd3选择性上调，反馈性地负向调控了 TLR3介导的NK细胞活化。Rhbdd3依赖于NK细胞与DC或Kupffer细胞的相互接触，抑制了TLR3触发的NK细胞IFN-γ和 granzyme B表达。研究人员证实Rhbdd3与12 kDa的DNAX激活蛋白相互作用，促进它的降解，由此抑制了TLR3触发NK细胞中的MAPK激活。此外，他们证实，通过控制肝脏中NK细胞活化和累积，破坏NK细胞和Kupffer细胞的相互作用，Rhbdd3在抑制TLR3触发的急性炎症中起至关重要的作用。

　　这些结果表明，Rhbdd3是TLR3触发NK细胞活化的一个反馈性抑制子，由此揭示了NK细胞活化的一个负调控机制，这一发现不但有助于深入了解NK细胞如何受到严格调节以维持生理条件下的免疫稳态，而且为NK细胞过度活化引发的相关疾病的控制提供了潜在的药物靶点。此外，新研究还为阐明rhomboid蛋白在免疫中的功能提供了一些重要的线索。