最新《科学》研究开辟哺乳动物染色体编辑新领域

染色体连接小鼠“小竹” 课题组供图

8月26日，《科学》 杂志在线发表了中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员与周琪研究员团队的重要研究成果：在全球范围内首次实现了哺乳动物完整染色体的可编程连接，并创造出具有全新核型（染色体组型）的小鼠。

染色体重排（Chromosomal Rearrangement），是指染色体发生断裂与别的染色体相连构成新的染色体，这是生物演化过程中的重要驱动力之一。而对个体生物来说，染色体重排则往往导致疾病的发生，如不孕不育，单亲二倍化疾病和儿童白血病等等。

近年来，随着基因组编辑技术的发展，染色体精准重排率先在酵母上获得成功。而对更为复杂的哺乳动物基因组，此前的重排技术往往只限于亚染色体水平，完整染色体的重排迟迟没有成功实现。

本次研究正是打破了这一技术瓶颈。研究人员利用小鼠单倍体胚胎干细胞和CRISPR基因编辑工具，成功将最长的染色体1号和2号进行正反连接，以及将中等长度的5号和4号染色体进行首尾连接，同时发现染色体连接过程中可能会发生染色体的断裂和重新连接。这些结果表明，来自小鼠的两条独立存在的染色体在基因编辑后，可以以非同源末端连接修复的方式连接为一条染色体——这标志着全球首次实现了哺乳动物的完整染色体重排，我国科学家取得了合成生物学上新的突破。

在此基础上，研究人员进一步研究了特定染色体重排连接产生的影响。研究发现，不同的染色体连接会对小鼠产生不同影响，例如最长的染色体连接（2号和1号染色体连接）会导致胚胎发育停滞，还有一些染色体重排方式则会导致小鼠出现生长曲线和行为学方面的异常。

连接后的染色体还能够传递到后代小鼠，且进一步交配可以产生纯合小鼠，但携带连接染色体的小鼠生殖力明显下降。

最后，研究人员还综合分析了染色体空间结构在胚胎干细胞，神经干细胞和脑内的变化趋势，发现随着分化的进行，染色体的空间结构变化随着分化而减弱。

研究人员表示，他们开发的哺乳动物染色体精准重排技术为建立相关疾病的动物模型，研究染色体重排导致的不孕不育和肿瘤等疾病的发病机制，探索疾病的治疗手段提供了新的技术手段。

中国科学院动物研究所博士后王立宾，副研究员李治琨，博士后王乐韵，博士后许凯和博士生季甜甜为本文的共同第一作者。中国科学院动物研究所李伟研究员，周琪研究员为本文共同通讯作者。参与本课题的还有中国科学院动物研究所的毛伊幻、马思楠、刘超、王丽颖、舒由嘉、杨宁以及安诺优达基因科技有限公司的刘涛、涂成芳、赵倩和范旭宁。该研究严格遵守我国法律法规和国家有关规定，并符合我国及国际通行伦理准则。

相关论文信息：

DOI: https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm1964