最新Nature重点论文：快乐的分子机制

　　快乐是什么?回答这个问题就如何回答从哪里来一样，无从入手，但是近期来自斯坦福大学医学院的研究人员发表了题为“Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens”的文章，揭示了严重抑郁症患者的主要症状――无法获得快乐的分子机制，指出了其中关键的大脑神经环路，这不仅提示我们快乐的分子机制，为抑郁症等相关失序症的治疗提供了新的靶标，而且其中采用的创新性方法也值得学习。相关成果以公布在Nature杂志上。

　　抑郁症(depression)是一种心境障碍，可由各种原因引起，主要临床特征以显著而持久的心境低落为，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。在美国多达六分之一的人在其一生中有可能换上严重抑郁症，而且目前用于抑郁症的药物要么不够，要不就是最终无法达到疗效。

　　领导这一研究的斯坦福大学精神病学和行为学教授Robert C. Malenka表示，“其中可能的原因是目前治疗抑郁症的药物都是通过相同的原理”，“这些药物能提高大脑信号传导的某些神经细胞中，两种小分子之一的表达水平。要想加强治疗疗效，就必须了解造成抑郁症症状的详细大脑生物机制”。

　　为了能揭开其中的谜底，Malenka教授等人分析了小鼠感受快乐的能力，了解了动物收到压力的时候，一种影响食欲的激素如何关闭大脑感受快乐的能力，并从中找到了一种新型靶向药物。这种激素就是黑皮素(melanocortin)，作用于一种古老，又广泛存在的大脑“仪器”――奖赏回路(reward circuit)。大脑的奖赏回路在进化过程中形成，能指导动物趋向资源，行为和环境，比如食物，性和温暖这些可以加强其生存能力的因素。

　　“这是首次研究提出了黑皮素在抑郁症相关症状中的作用”，来自西奈山医院神经科学系主任Eric Nestler说，Eric Nestler从事这一研究领域，不过并未参与这项研究。

　　关于抑郁症的成因至今也不清楚，也没有相关的实验测序――抑郁症诊断主要基于患者自身嗜睡，沮丧，无食欲和睡眠障碍，但是抑郁症患者的一个核心症状就是快感缺乏(anhedonia)。

　　一般筛选抑郁症新型药物主要是利用小鼠行为测试，但这不一定能真实反映这种抑郁症的主要特征，也限制了有效药物的研究，“并不是所有动物模型反应相同”，Malenka教授说。

　　在最新这项研究中，Malenka等人摒弃了之前的方法，采用了检测小鼠感受快乐能力的测试，他们决定利用慢性应激小鼠来探索黑皮素的活性情况。

　　“之前一些零星的研究表明慢性应激会提高大脑中黑皮素的表达水平”，Malenka说，“也有研究发现应激动物伏隔核(nucleus accumbens )中黑皮素的受体数量也会提高”，如果这些重要的环路正常工作，那么当动物达到了一个理想的目标，或者受到了愉快的刺激，比如食物或者性，那么这些环路就会激发快乐来，反之，如果它们不能正常工作，那么就会发生快感缺乏的症状。

　　研究人员进行了深入分析，试图了解黑皮素是否真的会影响伏隔核，以及如何影响的，他们将慢性应激的小鼠每天局限在一个小锥形管中长达3,4个小时，管中带有洞能保持空气流通。这种紧张的封闭环境造成了小鼠相对于白水，更喜欢糖水的倾向性，动物体重也有所下降。

　　研究人员并不只是简单观察这些动物的行为，他们还采用了电生理，生化，以及转基因技术操控，并最终划定出了精确的神经环路，其中包括应激引发的行为变化相关分子水平。

　　黑皮素途径已经吸引了一些制药公司，Malenka教授说，因为这种因子似乎与食欲紊乱有关，因此一些公司已经制造出的黑皮素类似物和抑制剂，可以能用于临床试验，检测是否患者的黑皮素信号能否减轻快感缺乏的症状。