权威期刊CancerCell发表一篇“集大成”IDH研究综述

　　日前，一篇关于"IDH突变的生物学作用和治疗潜力"的综述文章发表于国际权威学术期刊Cancer Cell，该文章由美国杜克大学讲席教授、泛生子联合创始人兼首席科学家阎海教授主导，杜克大学普雷斯顿罗伯特·蒂施脑肿瘤中心联合完成。

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　　下面就让我们来详细解读这篇IDH"百科全书"。

　　本篇综述对IDH抑制剂在脑胶质瘤和急性髓细胞性白血病（AML）中的临床前及临床研究进行了详细总结，另外对携带IDH1/2突变肿瘤的其它潜在替代治疗方法和免疫治疗情况进行了描述。

　　文章通过大量的临床前及临床证据表明：针对IDH突变治疗策略的开发和验证是非常重要的，未来可为患者提供治疗获益。

　　1.以脑肿瘤为起点，阎海教授首开IDH研究之先河

　　IDH（异柠檬酸脱氢酶）是三羧酸循环中重要的代谢酶。IDH1/2发生突变后可产生一种新型酶，该酶可以将αKG转化为D2HG（D-2-羟基戊二酸）并在细胞内累积，在IDH突变的脑胶质瘤和急性髓细胞性白血病（AML）患者血清中都可以检测到D2HG浓度的升高。由于正常组织中D2HG含量极低，因此，D2HG可以作为非常好的临床检测的生物标志物。

　　IDH1和IDH2两个基因的热点突变最早由阎海教授及其合作伙伴在成人胶质母细胞瘤（一种恶性脑肿瘤）患者中发现，该成果分别刊登于Science和NEJM，从此让IDH进入了癌症基因组学科学家们的视野。

　　在此后的研究报道中，IDH1/2基因突变的临床意义逐渐在包括急性髓细胞性白血病（AML）、肝内胆管癌、软骨肉瘤、甲状腺癌、前列腺癌、副神经节瘤以及黑色素瘤等在内的众多癌症中被发现。

　　基于此，IDH1/2被写入《WHO中枢神经系统肿瘤分类》指南，这是人类历史上第一次将分子分型作为脑肿瘤诊断的金标准。

　　2013年，阎海教授发现TERT启动子突变是多种常见肿瘤的关键驱动因素，可作为脑胶质瘤分子分型的又一重要依据。

　　2018年，阎海教授带领团队首次通过全基因组测序绘制了TERTpwt-IDHwt的基因谱，成果发表于《Nature》子刊。至此，基于阎海教授率领的团队及其合作伙伴发现的新的恶性胶质瘤关键启动基因，该恶性脑肿瘤的分子分型标准有望进一步更新。

　　2. 试剂盒、新药纷纷来袭，围绕IDH的临床诊断和临床治疗迅猛突破

　　在大多数成人AML研究中，IDH1的突变频率约为5.5%-10.4%，而IDH2突变频率约为8.6%-17.7%。针对IDH突变的靶向治疗在AML中的潜在效果已在多项体外及体内的临床前研究中得到证实。

　　第一个在人体中进行的安全性和耐受性评估的1/2期临床试验结果显示，患者使用100mg/d的enasidenib（IDH2抑制剂），OS比率为38.5%；约20.2%的患者达到CR。2017年Blood上的一项针对复发难治性AML研究结果发现，使用enasidenib的患者中，总有效率为40.3%，19.3%（34位）的患者达到CR，OS为19.7个月。

　　基于这些喜人的研究成果，2017年8月，FDA批准了新基和Agios的IDH2抑制剂enasidenib (商品名Idhifa，曾用名AG-221)，用于治疗IDH2变异、复发难治型AML，同时批准了雅培的RealTime IDH2检验试剂盒作为伴随诊断。

　　此外，IDH1的抑制剂在一些小鼠模型中取得了较好的临床前结果，目前已在开发针对IDH1突变的AML治疗的一些小分子药物，其中Agios制药公司开发的针对IDH1突变的口服靶向抑制剂Ivosidenib (AG-120)用于治疗IDH1基因突变的复发或难治性AML的新药上市申请目前正处于FDA优先审评中，审批时限（PDUFA Date）为2018年8月21日。

　　与此同时，基石药业和Agios制药公司已宣布达成独家合作与授权许可协议，来推进ivosidenib (AG-120)的单药或联合治疗在中国大陆、港澳及台湾地区的临床开发和商业化。

　　3. 发现一些困扰，IDH突变抑制剂能否"C位胜出"？

　　IDH基因是脑胶质瘤的重要驱动基因，尤其在WHO II/III级胶质瘤中突变频率较高，针对IDH突变抑制剂的研制和用于胶质瘤的治疗也在不断尝试中。