李柏岩发现机械负荷通过调节多巴胺可远程抑制脑肿瘤

　　已知对骨骼的机械负荷有益于骨骼的稳态，并有助于抑制肿瘤在负荷的骨骼中引起的骨溶解。然而，尚不清楚负荷的后肢能否抑制大脑中远处的肿瘤生长。

　　2021年5月24日，哈尔滨医科大学Hiroki Yokota及李柏岩共同通讯在Bone Research （IF=11.51） 在线发表题为“Mechanical tibial loading remotely suppresses brain tumors by dopamine-mediated downregulation of CCN4”的研究论文，该研究表明，在胫骨中加载高水平的酪氨酸羟化酶（一种多巴胺合成中的限速酶），可显著降低脑肿瘤的进展。同时应用抗精神病药多巴胺调节剂fluphenazine（FP）可增强肿瘤抑制能力。多巴胺和FP分别通过多巴胺受体DRD1和DRD2发挥抗肿瘤作用。值得注意的是，多巴胺通过DRD1在肿瘤细胞中下调Lrp5。

　　细胞因子阵列分析表明，CCN4的减少对于负荷驱动的多巴胺介导的肿瘤抑制至关重要。Lrp5的沉默降低了CCN4，并且给予CCN4增强了致癌基因，例如MMP9，Runx2和Snail。总而言之，这项研究表明机械负荷通过DRD1抑制Lrp5-CCN4轴，从而调节多巴胺能信号传导并远程抑制脑肿瘤，表明开发辅助骨介导负荷治疗的可能性。

　　机械负荷在治疗上很重要，特别是在骨稳态中。例如，加载到胫骨上会激活经典的Wnt信号并增强胫骨的承重能力。这种外在环境力在成骨细胞中转化为细胞内信号的过程是由骨基质中的力敏性骨细胞精心策划的。值得注意的是，机械敏感性骨细胞在乳腺癌中也表现出抑制肿瘤的能力。先前在小鼠模型中显示，正确的胫骨机械负荷量可以抑制胫骨肿瘤引起的骨溶解。

　　美国大约八分之一的女性一生中都会患乳腺癌，而浸润性癌症则优先转移到骨，肝，肺和脑等组织中。脑转移是最糟糕的预后之一，其总生存率极低。虽然神经外科手术，放射治疗和立体定向放射外科手术是常见的治疗方法，但这些治疗方法会严重损害神经认知能力和生活质量，而对生存的益处却有限。

　　多巴胺调节剂（例如A77636，三氟拉嗪和fluphenazine）可以通过两种类型的多巴胺受体（DRD1和DRD2）减少乳腺癌的进展。重要的是，多巴胺不能穿过血脑屏障。因此，静脉内给药不会将多巴胺输送到大脑。在多巴胺的合成中，酪氨酸羟化酶（TH）是限速酶。虽然电刺激已显示可提高中脑中的多巴胺水平，胫骨通过Erk信号上调TH，并促进腹侧被盖区（VTA）的多巴胺合成。

　　该研究表明，在胫骨中加载高水平的酪氨酸羟化酶（一种多巴胺合成中的限速酶），可显著降低脑肿瘤的进展。同时应用抗精神病药多巴胺调节剂fluphenazine（FP）可增强肿瘤抑制能力。多巴胺和FP分别通过多巴胺受体DRD1和DRD2发挥抗肿瘤作用。值得注意的是，多巴胺通过DRD1在肿瘤细胞中下调Lrp5。

　　细胞因子阵列分析表明，CCN4的减少对于负荷驱动的多巴胺介导的肿瘤抑制至关重要。Lrp5的沉默降低了CCN4，并且给予CCN4增强了致癌基因，例如MMP9，Runx2和Snail。总而言之，这项研究表明机械负荷通过DRD1抑制Lrp5-CCN4轴，从而调节多巴胺能信号传导并远程抑制脑肿瘤，表明开发辅助骨介导负荷治疗的可能性。