杨崇林《Science》发现细胞凋亡重要机制

　　中科院遗传与发育生物学研究所分子与发育生物学重点实验室，中科院社生物物理学研究所国家大分子实验室，中科院研究生院组成的研究小组在细胞凋亡研究方面取得进展，相关成果文章Retromer Is Required for Apoptotic Cell Clearance by Phagocytic Receptor Recycling发表在最新的Science在线版上。

　　文章通讯作者是是中科院“百人计划”博士杨崇林博士，他所在实验室主要以秀丽线虫(Caenorhabditis elegans)为模式，运用正向和反向遗传、生化以及细胞生物学等综合手段，探索细胞程序性死亡的调控规律。同时寻找能特异性地结合人体细胞凋亡因子的小分子化合物，包括小分子RNA 适配物(aptamer)和天然化合物等，从化学遗传学的角度研究细胞凋亡的调控机制。

　　细胞程序性死亡又称细胞凋亡，是多细胞有机体生长和发育过程中最重要的生命现象之一。通过程序性死亡，多细胞有机体可抑制细胞的过量增殖，清除衰老和畸形细胞以维持健康细胞的正常数量。

　　凋亡细胞表面存在一种CED-1受体，它可介导吞噬细胞识别凋亡细胞并吞噬凋亡细胞残体。杨崇林研究小组以秀丽线虫为模型，找到了CED-1介导的吞噬细胞清除凋亡细胞的分子机制。

　　在秀丽线虫细胞内存在一种蛋白复合物，retromer，它存在于凋亡细胞表面的吞噬小体上，通过与CED-1识别促进吞噬细胞识别凋亡细胞。一旦retromer蛋白失去正常的功能，CED-1与溶酶体则无法将凋亡细胞释放出的病原物质以及细胞残体吞噬掉。

　　因此，retromer是介导凋亡细胞清除机制中的重要蛋白，它对凋亡细胞的清除具有举足轻重的作用。

　　杨崇林博士早些时候还曾发现细胞凋亡的新机制，该研究结果发表于2009年5月4日的《Molecular and Cellular Biology》上。

　　他们的最新研究发现了在线虫中参与凋亡激活的新因子，即腺苷酸转位酶1(worm adenine nucleotide translocase 1, WAN-1), 它与人类腺苷酸转位酶1(ANT1)同源。研究表明WAN-1定位于线粒体中，其功能缺失突变可影响线虫的发育而导致线虫死亡。wan-1表达量的降低或增加可分别抑制或诱导细胞凋亡。遗传学分析表明WAN-1特异性影响细胞凋亡的激活过程;而生化研究发现WAN-1可以与CED-9和CED-4形成复合体，凋亡起始因子EGL-1可以破坏该复合体进而激活凋亡通路。

　　该研究不仅揭示了线虫中WAN-1在程序性细胞死亡中的调控作用，而且对进一步认识哺乳动物细胞凋亡过程中ANT1的作用机制有着重要的参考意义。由于WAN-1/ANT是一个重要的凋亡调控因子，它可能为肿瘤、神经退行性疾病等的治疗提供潜在的药物靶点。

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　　Retromer Is Required for Apoptotic Cell Clearance by Phagocytic Receptor Recycling

　　Didi Chen,1,3,* Hui Xiao,1,3,* Kai Zhang,2 Bin Wang,2 Zhiyang Gao,1 Youli Jian,1 Xiaying Qi,1 Jianwei Sun,1,3 Long Miao,2 Chonglin Yang1,

　　The cell surface receptor CED-1 mediates apoptotic cell recognition by phagocytic cells, enabling cell corpse clearance in Caenorhabditis elegans. Here, we found that the C. elegans intracellular protein sorting complex, retromer, was required for cell corpse clearance by mediating the recycling of CED-1. Retromer was recruited to the surfaces of phagosomes containing cell corpses, and its loss of function caused defective cell corpse removal. The retromer probably acted through direct interaction with CED-1 in the cell corpse recognition pathway. In the absence of retromer function, CED-1 associated with lysosomes and failed to recycle from phagosomes and cytosol to the plasma membrane. Thus, retromer is an essential mediator of apoptotic cell clearance by regulating phagocytic receptor(s) during cell corpse engulfment.

　　1 Key Laboratory of Molecular and Developmental Biology, Institute of Genetics and Developmental Biology, Chinese Academy of Sciences, Datun Road, Chaoyang District, Beijing 100101, China.

　　2 National Laboratory of Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Datun Road, Chaoyang District, Beijing 100101, China.

　　3 Graduate School, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100039, China.

　　* These authors contributed equally to this work.

　　杨崇林博士

　　1998年于北京大学获博士学位。1998-1999为意大利 International school for advanced studies 分子神经生物学实验室访问学者。

　　1999-2005年先后在University of Maryland School of Medicine和University of Colorado从事博士后研究。 2005年入选中国科学院 "百人计划"。

　　杨崇林实验室主要以秀丽线虫(Caenorhabditis elegans)为模式，运用正向和反向遗传、生化以及细胞生物学等综合手段，探索细胞程序性死亡的调控规律。同时寻找能特异性地结合人体细胞凋亡因子的小分子化合物，包括小分子RNA 适配物(aptamer)和天然化合物等，从化学遗传学的角度研究细胞凋亡的调控机制。

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　　主要论文

　　1). Qinfang Shen, Fengsong Qin, Zhiyang Gao, Jie Cui, Hui Xiao, Zhiheng Xu, and Chonglin Yang, 2009, Adenine Nucleotide Translocator Cooperates with Core Cell Death Machinery to Promote Apoptosis in Caenorhabditis elegans. Molecular and Cellular Biology, 29(14): 3881–3893.

　　2). Mei Yang, Jianwei Sun, Xiaojuan Sun, Qinfang Shen, Zhiyang Gao, Chonglin Yang, 2009, Caenorhabditis elegans Protein Arginine Methyltransferase PRMT-5 Negatively Regulates DNA Damage-Induced Apoptosis. PLoS Genetics,5(6): e1000514. doi:10.1371/journal.pgen.1000514.

　　3). Hui Xiao, Didi Chen, Zhou Fang, Xiaojuan Sun, Jing Xu, Song Song, Jiajia Liu and Chonglin Yang, 2009, Lysosome biogenesis mediated by vps-18 affects apoptotic cell degradation in Caenorhabditis elegans. Molecular Biology of the Cell, 20: 21-32.

　　4). Chonglin Yang , Myoung Sook Kim, Devulapalli Chakravarty, Fred E. Indig and France Carrier, 2009, Nucleolin Binds to the Proliferating Cell Nuclear Antigen and Inhibits Nucleotide Excision Repair. Molecular and Cellular Pharmacology, 1(3):130-137.

　　5) Xiaochen Wang, Jin Wang, Keiko Gengyo-Ando, Lichuan Gu, Chun-Ling Sun, Chonglin Yang, Yong Shi, Tetsuo Kobayashi, Yigong Shi,Shohei Mitani, Xiao-Song Xie & Ding Xue, 2007，C. elegans mitochondrial factor WAH-1 promotes phosphatidylserine externalization in apoptotic cells through phospholipid scramblase SCRM-1. Nature Cell Biology, 9:541-549.

　　6). Chonglin Yang, Nieng Yan, Jay Parish, Xiaochen Wang, Yigong Shi and Ding Xue，2006，RNA aptamers targeting the cell death inhibitor CED-9 induce cell killing in Caenorhabditis elegans. Journal of Biological Chemistry 281:9137-44

　　7). Dony A Maiguel, Leslie Jones, Devulapalli Chakravardy, Chonglin Yang and France Carrier, 2004, Nucleophosmin sets a threshold for p53 response to UV radiation. Molecular and Cellular Biology 24(9): 3703-11