树突状细胞具有更多协调肿瘤靶向的能力

了解免疫细胞如何靶向肿瘤对癌症免疫治疗至关重要。一种树突状细胞激活两种T细胞，并协调它们的相互作用，这一发现揭示了免疫系统对肿瘤的反应。有效的抗癌免疫反应的产生是一个多方面，多步骤的过程。Ferris等人在《自然》中撰文。图1揭示了一种称为树突状细胞的免疫细胞比以前认为的具有更多的协调肿瘤靶向能力。

免疫细胞靶向癌症的过程的关键特征是CD8 T细胞的激活。这些免疫细胞可以识别抗原，即源自肿瘤细胞的短肽片段。抗肿瘤反应的启动还需要树突状细胞的作用（图1），该树突状细胞摄取并捕获肿瘤来源的蛋白质，并将其加工成抗原。树突状细胞在其表面上显示这些抗原，并与主要的组织相容性复合物（MHC）分子结合，并将其呈递给T细胞上的T细胞受体（TCR）。

a、称为常规1型树突状细胞（DC1）的免疫细胞会摄取肿瘤细胞碎片并对其进行处理，以产生称为抗原的肽片段。然后它们结合称为主要组织相容性复合体（MHC）分子的蛋白质。I类MHC分子将抗原呈递给一种称为CD8 T细胞的免疫细胞，而II类MHC分子将抗原呈递给CD4 T细胞。如果T细胞上的T细胞受体（TCR）识别抗原，则该细胞被激活并分裂。迄今为止，主要认为DC1仅向CD8 T细胞提供这样的启动信号。但是，图1在小鼠中显示DC1也刺激CD4 T细胞。

b、活化的T细胞与DC1相互作用，DC1充当CD4 T细胞与CD8 T细胞直接相互作用并增强其活化的“平台”。CD4 T细胞还通过“许可” DC1介导的CD8 T细胞活化来间接帮助CD8 T细胞的制备。

c、能够发起免疫应答的CD8和CD4 T细胞（分别称为细胞毒性和效应细胞）驱动肿瘤排斥并提供记忆能力，从而长期抵御肿瘤的再生

另一种类型的T细胞，称为CD4（或辅助）T细胞，识别在称为II类MHC分子的分子类别上展示的抗原。CD4 T细胞提供辅助信号，使由I类MHC分子上呈递的抗原引发的CD8 T细胞杀死肿瘤细胞（具有这种能力的CD8 T细胞也称为细胞毒性T细胞）。然后，CD8 T细胞可以建立针对肿瘤复发的长期保护。知道如何刺激CD4和CD8 T细胞，以及通过哪种类型的树突状细胞，是在诊所了解和操纵抗肿瘤免疫反应的关键。

我们对免疫反应（包括抗肿瘤反应）了解的大部分来自对感染的研究，而不是癌症的研究。在病毒感染期间，两种类型的树突状细胞，分别称为DC1s（也称为常规的I型树突状细胞）和DC2s，初分别激活CD8和CD4 T细胞。这两种类型的活化的T细胞的随后顺序或同时识别上DC1s抗原和CD4 T细胞CD8 + T细胞提供有效的“帮助” 。例如，CD4 T细胞分泌直接支持CD8 T细胞的分子。CD4 T细胞还诱导DC1表达进一步增强CD8 T细胞活化的分子，这一过程称为许可。

CD4和CD8 T细胞与DC1s的相互作用是同时发生还是顺序发生，一直存在争议。无论哪种方式，先前的结果是与该模型一致的是DC1s必须存在于两个类抗原I和II类MHC分子，以产生针对传染原的免疫应答。在活的动物研究细胞的显微镜照片的方法，称为活体成像，已经提供了壮观的证据表明，DC1s充当支持与CD4和CD8 T细胞的相互作用同时平台。但是，许多研究表明，DC1将I类MHC分子上的抗原呈递给CD8 T细胞，而DC2s将II类MHC分子上的抗原呈递给CD4 T细胞。即使通过不同类型的树突状细胞选择性地在I类和II类MHC分子上呈递抗原，也很难将这种观点与CD4 T细胞如何产生帮助的平台模型相一致，因为在这种模型中同一树突状细胞需要向CD4和CD8 T细胞呈递抗原。

作者表明，破坏DC1s上的II类MHC分子表达后，CD8 T细胞的启动受到损害，这支持了CD8 T细胞的刺激需要DC1s与CD4 T细胞之间直接相互作用的想法。确实，在DC1上选择性缺乏II类MHC分子的小鼠无法排斥被设计为表达卵白蛋白的肿瘤。DC1如何支持CD8和CD4 T细胞的激活？结果表明，受体蛋白CD40在DC1s中的表达对于激活CD4 T细胞，有效引发CD8 T细胞和抑制肿瘤至关重要。

这项研究提供了令人信服的遗传证据，证明DC1支持CD4 T细胞，有助于CD8 T细胞对肿瘤特异性免疫应答。与以前的报道不同，这项工作表明肿瘤抗原对CD4 T细胞的初始激活是由DC1介导的。这些相互作用在何时何地在淋巴结中发生，以及CD4和CD8 T细胞的初始激活是否由相同的DC1群体介导，还有待研究。

从DC1s中CD40的遗传清除中获得的证据表明，该蛋白质在使CD4 T细胞能够辅助CD8 T细胞应答中的作用。但是，作者没有分析CD4 T细胞如何影响和许可DC1激活CD8 T细胞的细节。特别是，研究DC1与CD4 T细胞之间的相互作用是否能调节关键的免疫细胞调节剂（如检查点蛋白或称为细胞因子的可溶性分子）的表达将很有趣。

DC1可能在帮助人类抗肿瘤免疫反应中起类似的中心作用吗？DC1s和DC2s在人类中显然是进化保守的，而小鼠和人类DC1s具有许多共享的功能并表达一些相似的蛋白质。但是，存在一些物种差异。IL-12蛋白是CD8 T细胞免疫应答所需的细胞因子。在小鼠中，DC1s使更多的IL-12比DO DC2s，但在人体中，情况正好相反。类似于小鼠细胞，人DC1在将抗原呈递给CD8 T细胞方面是否比DC2s更有效，这是一个有争议的问题，研究报告支持这两种观点。

尽管许多出版物提示DC1s可用于治疗人类抗肿瘤免疫反应的关键，证据仍然是间接的和辩论。建立人类DC1的作用至关重要，其结果将对临床免疫疗法的发展产生重大影响。就目前而言，在讨论可能完全基于针对人DC1的免疫治疗策略时，谨慎对待热情可能更明智。