植物药新药研究申请中的药理毒理研究

新药临床试验申报，简称IND申报，指的是新药在被用于人体临床试验之前，申请者必须向FDA递交新药研究申请IND，其主要目的是向FDA提供数据证明该药物具备用于早期临床试验的合理性与安全性。对于未被FDA批准的药物，美国法律是禁止其在美国进行跨洲际间的运输和分发，因此，对于新药申请者而言，一个被批准的IND申请也是新药申请者将药品运输到外州进行临床试验的法律豁免权。

在IND申报阶段，不同国家的管理机构对IND申请阶段药理毒理资料的要求有所差别，但是基本原则是一致性的，均能要求能满足评价需要。作为一家临床前CRO公司，美迪西提供新药研究申报服务，其IND申报服务平台深入了解中国和美国法规政策环境以及其对化药的技术要求，能为国内客户提供CFDA的IND申报，USFDA的IND/ANDA申报服务；能为国外客户提供CFDA的IND/ANDA申报服务。

植物药是我国医药学的重要组成部分，2000多年来在人民同疾病作斗争中，积累起来许多宝贵的应用植物药防病治病的经验。植物药的独特特征会对其开发计划(如质量控制和临床研究设计)产生重大影响。这些独特的特征包括：（1）植物药通常是异质混合物，其化学成分往往没有被明确的定义；（2）在某些情况下，活性成分未被鉴定，其生物活性没有得到很好的表征；（3）某些植物药可能在申请之前已经用于人类，这可能提供了它们安全性的一些迹象。

FDA新版指南（草案）中对于植物药开发过程中IND申报阶段的I/II/III期临床中涉及人类用药经验、CMC、非临床药理/毒理、临床药理学、临床研究方面提出了很多建议。

针对具体药品IND申请中需要包含的信息取决于以下几方面因素：人用及临床试验的程度、药品已知或可疑风险以及药品研发阶段。指南中提到，推荐用于支持植物产品I/II期非临床研究的非临床的信息量取决于先前人用程度和拟定的临床研究设计。

（1）对于当前在美国当前已作为膳食补充剂合法上市的植物药，如果既往用途与拟定用途相似，初期临床研究可以在没有进一步开展非临床药理/毒理试验的情况下进行。但需提交与药品安全性相关的文献和其它可用信息。

（2）对于当前未在美国合法上市的植物药，在给药途径（例如，外用或口服）、制备、加工和使用的方法已有广泛的人用经验，只要能获得充分的信息支持初期临床研究，可不需额外的非临床药理学/毒理学研究。

（3）无论植物药当前是否已在美国合法上市，如果临床研究中预期的暴露量超过之前人用剂量（例如，剂量更高或更长时限），则需要开展额外非临床药理/毒理评价，充分阐释以往人用和拟定临床研究之间的差异。

（4） 对于将采用非传统给药途径的植物药而言（例如，如果一种药物在传统上仅外用给药，而申请人拟采用口服给药方式），在初期临床研究前，可能就需要额外的药理/毒理信息支持给药方式上的差异。

（5） 对于一种无法获得广泛人用经验的新植物药，更广泛深入的非临床药理/毒理评价很有必要。此类评价和非植物药（例如，合成药物）要求相似，可以参考相应的ICH和FDA指南。

如果针对IND申报尚未开展过正式的非临床研究，申请人则需进行充分的文献检索，找出与以下内容相关的安全性方面的任何公开可用信息：

（1）拟定商业用植物药产品的最终处方

（2）植物药中的植物原料药，以及植物原料药的已知活性或化学组成

根据21CFR§312.23(a)(8)(ii)要求，应提交来自于医学和毒理学文献中获得到的数据的综述以供评审。首次IND中应阐述以下问题：

（1）一般毒性

（2）毒性靶器官或系统

（3）植物药任何成分对遗传或对生殖不良影响的所有数据，

（4）剂量和用药时间与毒性反应之间的关系

（5）整个植物原料药和其单一活性组分报告的药理作用

对于之前已在美国以外国家上市的植物药，申请人应提交额外的数据证明人用的安全性。

对于后期临床研究，通常需要提交来自标准动物毒理研究中的数据。一般来说，对进入III期临床研究的植物药的整体的非临床审评标准和其它新药相同。

处方变更可能会影响已开展的药理学或毒理学研究对新处方的适用性，一些情况下，可能有必要开展非临床桥接研究。申请人应与FDA新药办公室评审部门探讨拟定处方中的所有变更，以便确定这些变更是否需要桥接或其它类型的研究。

在准备拟用于III期临床研究中的植物药的药理/毒理学开发方案时，申请人应考虑以下几点：

（1）一般药理学/毒理学

一般说来，在后期临床研究中，对植物药一般药理学/毒理学的建议和非植物药无区别，毒理学研究中的剂量应参考ICH M3(R2)中的原则。

（2）非临床药代/毒代研究

由于植物药通常由不止一种化学成分组成，使用标准的药代动力学指标测定植物药在动物中的全身暴露量，可能存在技术挑战。采用一种敏感分析法，测定植物药中的代表性的化学成分将能提供关于全身暴露的信息。如果可行，在药代/毒代研究中，应评价药物中产生毒性或药理学的化学成分，申请人也应尝试测定这些化学成分的代谢转归。毒理学研究中收集的药代/毒代信息可能会帮助申请人理解研究的结局。

（3）生殖毒性

对于大部分植物药产品，就生殖安全性指标而言，既往人用经验没有专门的动物毒理学研究可靠。在缺乏人或动物中记载的生殖安全性数据时，通常需要参照ICH指南（与非植物药相同）的建议开展生殖毒性研究。

（3）遗传毒性研究

如果在早期阶段未开展遗传毒性研究，在III期临床研究开展前，有必要对遗传毒性进行一项全面的评价。遗传试验的标准组合定义可参考ICH S2（R1）。在对遗传毒性标准试验组合的结果解读和判定是否需要进行额外试验时，植物药和非植物药标准相同。

（4）致癌性研究

致癌性研究通常与NDA一起提交，故剂量范围发现研究和致癌性研究通常需要在IND阶段开展。植物药预期用途的适应症和给药时间将会影响致癌性研究进行的必要，以及致癌性研究相对于临床开发的时间点。致癌性研究方案应在特殊评估协议（SFA）下提交至FDA评审，在这些研究开始前，以确保剂量选择和研究设计可被接受。尤其这些方案应明确致癌性研究高剂量选择的合理性。

（5）其它毒性研究

一般来说，针对植物药的特殊药理/毒理学研究（例如，用于发现潜在的生物标志物或提供作用机制解释）的建议与非植物没有不同之处。

作为植物药开发的一部分，申请人所开展的用于支持植物药安全性的非临床药理/毒理研究，一般来说应符合GLP要求。植物原料药和植物药产品的生产应保证能够获得批间充分一致的产品。如果在临床开发阶段，植物原料药或植物药产品发生变化，依据要求，可能需要开展非临床桥接研究。