头孢哌酮大部分随胆汁排泄。当患者有肝脏疾患及胆道梗阻时，头孢哌酮的血清半衰期常会延长，而由尿中排出的药量会增加。甚至在严重肝功能障碍的情况下，胆汁中仍可达到治疗浓度，而半衰期仅增加2～4倍。
在严重胆道梗阻、严重肝脏疾病或同时存在肾功能障碍时，剂量需要调整。
如患者同时存在肝功能障碍和肾脏损害，头孢哌酮的血清浓度应加以监测，并根据需要而调整剂量。对这些患者如不能密切监测血清浓度，则剂量不应超过每日2g。在患者血液透析阶段头孢哌酮血清半衰期略微缩短，因此，在血液透析阶段中，给药的时间应予另行安排。
与其它抗生素一样，曾有个别患者使用头孢哌酮治疗引起维生素K缺乏。这种现象很可能是由于合成维生素K的肠内细菌受到抑制所致。高危患者包括饮食或营养不良的患者（如囊性纤维病）和长期由静脉输注营养的患者，应检查这些患者的凝血酶原时间，必要时应加用维生素K。
在使用头孢哌酮期间及停药后5天内饮酒，曾有引起潮红、出汗、头痛、心动过速等反应的报道。其它一些头孢菌素类亦有类似反应。因而患者在使用本品时，对于含酒精饮料应格外小心注意，对于需要鼻饲或胃肠外营养患者，流汁或输注营养液中应避免含酒精成分。
与其它抗生素一样，长期使用可能会导致有耐药性的微生物大量繁殖。在治疗期间应小心观察患者状况。
与其它有效的全身的治疗一样，在较长治疗期间宜定期检查肾、肝和造血系统等器官的功能情况。这点对于新生儿，特别是早产儿，以及其他婴儿尤为重要。