红霉素与高剂量的茶碱合用可能导致增加血液中茶碱浓度和可能的茶碱毒性，在这种情况下，应减少茶碱的剂量。
有报道红霉素与地高辛合用可增加地高辛的血浓。
有报道红霉素与口服抗凝剂合用可增加抗凝作用。因红霉素与许多口服抗凝剂的相互作用导致抗凝作用的增加，更多见于老年患者。
红霉素与麦角胺或二氢麦角胺同时使用，有些病人可能会出现急性麦角毒性，特征是外周血管痉挛和感觉迟钝。
有报道红霉素可降低三唑仑和咪达唑仑的消除率，因此可能增加苯二氮卓类的药理活性。
红霉素与被细胞色素P450系统代谢的药物如卡马西平、环孢素、他克莫司、环巴比妥、苯妥英、阿芬他尼、西沙必利、丙吡胺、洛伐他汀、溴隐亭、丙戊酸、特非那丁和阿司咪唑等同时使用，可能提高这些药物的血浓，应密切监控。
红霉素与非镇静类抗组胺药特非那丁和阿司咪唑等同时使用，可能明显改变药物的代谢。偶见严重心血管副作用包括心电图QT/QTC间期延长、心动停止等其他室性心律失常。另外，同服红霉素和特非那丁还偶有致死的报告。
来自市场的药物相互作用的报告表明红霉素与西沙必利同服，可引起QT间期延长、心率失常、室性心动过速、心室纤维性颤动等，原因可能是红霉素抑制了西沙必利的肝代谢。亦有致死的报告。
红霉素可干扰尿道儿茶酚胺的荧光测定。