1、痛痉宁与氯磺丙脲、氯贝丁酯（安妥明）、去氨加压素、赖氨加压素、垂体后叶素、加压素等合用时，可加强抗利尿作用。
2、洛沙平、马普替林、噻吨类、三环类抗抑郁药、红霉素、竹桃霉素、异烟肼、维拉帕米、地尔硫，右丙氧芬、维洛沙嗪、氟西汀、西咪替丁、乙酰唑胺、达那唑、地昔帕明等药可提高痛痉宁的血药浓度，出现毒性反应。
3、与对乙酰氨基酚合用（尤其是单次超量或长期大量使用）时，可增加肝脏中毒的危险，并使对乙酰氨基酚的疗效降低。
4、与腺苷合用，可增加心脏传导阻滞程度。
5、与碳酸酐酶抑制药合用时，出现骨质疏松的危险性增加，故出现早期症状时应立即停用碳酸酐酶抑制药，必要时给予相应的治疗。
6、与锂盐，甲氧氯普氯普胺，或与精神安定药（如氟哌啶醇、硫利达嗪）合用，能增加神经系统的副作用。
7、与香豆素类抗凝药、雌激素、含雌激素的避孕药、环孢素、洋地黄类（地高辛除外），多西环素、左甲状腺素或奎尼丁等合用时，可使后者药效降低。
8、痛痉宁可以降低诺米芬辛的吸收并加快其消除。
9、锂剂可以降低痛痉宁的抗利尿作用。
10、与口服避孕药合用，可发生阴道大出血及避孕失败。
11、与某些利尿药合用（如氢氯塞嗪、速尿）可引起低钠血症。
12、痛痉宁对非除极肌松剂（如泮库铵）有拮抗作用。
13、与单胺氧化化酶（MAO）抑制药合用时，可引起高热或（和）高血压危象、严重惊厥甚至死亡，两药应用时应至少间隔14天。当痛痉宁作为抗惊厥药时，MAO抑制药可以改变癫痫发作的类型。
14、可降低酒精的耐受性。
15、葡萄柚汁可使痛痉宁血药浓度峰值增加。