磺胺嘧啶锌软膏可自局部部分吸收，其药物相互作用同磺胺药全身应用。
1．与尿碱化药合用时可增加磺胺嘧啶锌软膏在碱性尿中的溶解度，使排泄增多。
2．不能与对氨基苯甲酸合用，对氨基苯甲酸可代替磺胺嘧啶锌软膏被细菌摄取，两者相互拮抗。也不宜与含对氨苯甲酰基的局麻药如普鲁卡因、苯佐卡因、丁卡因等合用。
3．与口服抗凝药、口服降血糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠合用时，上述药物需调整剂量，因磺胺嘧啶锌软膏可取代这些药物的蛋白结合部位，或抑制其代谢，以致药物作用时间延长或发生毒性。
4．与骨髓抑制药合用时可能增强此类药物潜在的不良反应。如有指征需两类药物同用时，应严密观察可能发生的毒性反应。
5．与避孕药(雌激素类)长时间合用可导致避孕的的可靠性减少，并增加经期外出血的机会。
6．与溶栓药合用时可能增大其潜在的毒性作用。
7．与肝毒性药物合用时可能引起肝毒性发生率的增高。对这类患者尤其是用药时间较长及以往有肝病史者应进行严密的监测。
8．与光敏药物合用时可能发生光敏作用相加。
9．接受本品治疗者对维生素K的需要量增加。
10．不宜与乌洛托品合用，因乌洛托品在酸性尿中可分解产生甲醛，后者可与本品形成不溶性沉淀物，使发生结晶尿的危险性增加。
11．磺胺嘧啶锌软膏可取代保泰松的血浆蛋白结合部位，两者合用时可增加保泰松的作用。
12．因本品有可能干扰青霉素类药物的杀菌作用，最好避免与此类药物同时应用。
13．磺吡酮与本品合用时可减少磺胺嘧啶锌软膏自肾小管的分泌，其血药浓度升高且持久，从而产生毒性反应，因此在应用磺吡酮期间或应用其治疗后可能需要调整磺胺嘧啶锌软膏的剂量。