武大携手华科，揭开“守护女神”神秘面纱

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Gabija（中文音译“加比娅”），在立陶宛神话中，意为灶火女神，是家庭的守护女神。

在自然界中，以Gabija守护女神命名的一种免疫系统，在原核生物中广泛存在，此前却蒙着一层神秘面纱，人类迟迟未能见其真容。

3月13日，武汉大学王隆飞教授团队与华中科技大学朱斌教授团队联手，以加速预览形式在Nature发表了合作研究论文，通过解析Gabija系统的结构，在分子层面完整揭示了Gabija系统的抗噬菌体工作机制。

“在我们的研究之前，没有人知道它是如何工作的。我们使用冷冻电镜等技术手段，解析了它在不同状态下的结构，终于破解了有关Gabija系统的谜团。”王隆飞告诉《中国科学报》。

武大教授王隆飞（左）与华科教授朱斌（右）在一起。（受访者供图）

“守护女神”的剪刀

Gabija免疫系统是自然界已知丰度排名第三的原核生物免疫系统。它在原核生物中广泛存在——存在于大约15%的细菌和古菌基因组中。

专家介绍，免疫系统一般都很复杂，但是Gabija很简单。它仅由GajA和GajB两个基因组成，却可以高效免疫各类烈性噬菌体的侵染，是自然界最广谱高效且精简的免疫系统之一。

2018年，以色列学者Rotem Sorek等人在Science发表了一篇生物信息学论文，分析发现了上千种潜在原核生物免疫系统，其中就包括以立陶宛神话中的守护女神命名的Gabija系统。但在Rotem Sorek团队的文章中，Gabija元件的酶学功能、抗病毒机制等等，都没有得到揭示。“我们就想知道，它是如何杀死病毒的？”朱斌带领博士后成锐从2018年开始做这方面的研究。

到2021年，GajA的工作机制首次被该团队发现并验证。此后，又经过两年多的努力，到2023年，GajB的工作机制也浮出了水面。

Gabija像“剪刀”一样，切割病毒的DNA，但这把“剪刀”的工作机制与此前发现的其他“剪刀”并不相同。“病毒进入细菌之后，会自动复制自己的基因组并转录RNA（核糖核酸），快速消耗代谢物NTP（核苷三磷酸），GajA感知到NTP的变化后，便开始运用“剪刀”把病毒杀死。而GajA切割下来的DNA末端，可以继续刺激GajB，反过来把NTP水平降低。两者效果互补，形成了正反馈的作用机制。”朱斌告诉《中国科学报》。

发现“新东西”的苦乐

揭开“守护女神”面纱的过程，也是不断迎接挑战、不断攀登的过程。2018年的生物信息学论文中，研究团队通过计算机分析的方法对Gabija系统的功能及工作机制进行了预测。然而，通过研究，团队发现这两个酶的活性是前所未知的，不同于预测结果。“这个研究是全新的，没有人做过，和预测的结果也不同，我们相当于是从零开始。”朱斌说。

2021年朱斌课题组揭示Gabija防御系统的核心酶功能后，Gabija免疫机制受到国际上相关领域科学家的高度关注。在武大与华科联合团队开展更进一步探索的同时，国际上已有四个团队在做类似的研究，并且都开始给Nature投稿。“他们的论文评审进度比我们快！这让我们的工作节奏更紧张了。”朱斌说。这种“紧张”不难理解：一般情况下，同样主题的文章，Nature只会接收一篇，因此竞争非常激烈。

哈佛大学的一个权威团队在2023年4月中旬向Nature投了稿。“我们比他们晚了两个月，是6月中旬投出去的。”王隆飞说，两个团队相当于“背靠背”地进行了投稿工作。

“第一次修改意见是2023年7月收到的，审稿人对我们提出了很高的修改要求。”王隆飞回忆道。审稿人认为，团队提供的DNA被激活的构象分辨率太低，也存在一些数据不完善的情况。然而，Gabija和DNA结合的结构极难被捕捉到，返修时间仅有四个月，他们能否成功？

“虽然冷冻电镜技术非常强大，但更重要的是处理样品的生化技术水平。”王隆飞告诉记者，样品的质量是成败的关键。他进一步解释：“对我们来说，样品就像一个小朋友，它有自己的喜好，就像有人喜欢待在空调房，有人喜欢待在炎热的室外。你得摸清它的喜好，才能让样品保持稳定。”

课题组成员夜以继日地进行不同的尝试，几十次试验失败让他们倍感沮丧。论文第一作者、博士生李静，在返修阶段因为压力太大，生了两次病，但一旦康复，她又即刻返岗，继续攻关。

转眼到了2023年的10月份，越来越接近提交返修结果的最后期限。某一天的晚上，“守护女神”终于向他们伸出了希望之手——那是晚上10点，又一轮实验结果出来了。由于此前的多次失败，王隆飞对那次实验并未抱太大的希望。晚上，做最后那个三维重构的时候，他意外地发现那里边有DNA。

这意味着他们终于搞定了。第二天王隆飞再三计算确认后，才把这个喜讯告诉了团队其他成员，大家都很兴奋。

经历了很多困难和煎熬，武汉进入秋天，他们也迎来了久违的果实。“在Nature系列期刊的这四篇文章里，只有我们做出了含有DNA或ATP的复合物结构。基于这些结构我们提出了Gabija系统的工作机制。”王隆飞告诉《中国科学报》。

“对我来说最快乐的就是看到新东西的那一刻。”朱斌表示，在揭开未知事物真容的激动与喜悦面前，研究过程中的痛苦微不足道。

 从哈佛到武汉的合作

此次武大与华科的合作始于一段长达10多年的友谊。

彼时，他俩都在哈佛大学医学院的生化和药理系做博士后研究。波士顿某个红叶簌簌落下的季节，王隆飞到朱斌工作的实验室借实验材料。交流中，他们逐渐发现大家都是中国学者，而且彼此志同道合、兴趣互补。从此俩人开展了多项合作。

朱斌较早回国。因为妻子是湖北人，他自己又对生物技术感兴趣，所以回国后进入了华科。

多年后，王隆飞也准备回国，具体到哪座城市，他有很多选择。武汉大学给出了积极邀约，双方也达成了初步意向。电话里，朱斌建议老搭档来武汉，这样又可以一起做研究。最终，王隆飞进入武汉大学，也到了武汉。2021年，王隆飞回到武汉的第二天，两人立刻会面，一见面就商量着继续合作，利用双方优势的互补发现新东西。

在好奇心和个性的影响下，朱斌喜欢做冷门研究，挖掘自然界里“稀奇古怪的东西”。独立开展研究以来，他专注于生物化学和酶学研究，发现了很多种新颖奇特的核酸酶功能；而王隆飞则恰恰相反，他的研究领域结构免疫学一直以来都是热门的领域，在国际上有更多关注度。他在研究上擅长揭示复杂生物系统的详细分子机制。从在哈佛时，他们就开始了紧密而默契的合作。此前，他们曾一起发现了海底火山病毒中一种独特的DNA 聚合酶。

在有关Gabija的研究中，朱斌团队需要有人帮助了解并展示Gabija系统的免疫和调控机制。刚刚回到武汉大学任职的王隆飞成了最理想的搭档。

武汉光谷的一处餐厅里，朱斌给刚刚回国的王隆飞接风洗尘。谈到Gabija研究，双方一拍即合。双方约定，在这项研究中，王隆飞团队负责进行复合物结构和调控机制上的细致探索，朱斌团队负责进行生物化学和酶学验证。

2020年诺贝尔化学奖授予了CRISPR的基因编辑研究，这项研究正是由两位科学家合作完成的。两位科学家中Emmanuelle Charpentier是微生物遗传和生化领域的专家，Jennifer Doudna则擅长通过结构手段揭示分子机制。王隆飞和朱斌私下都觉得，他俩的搭配很像那两位大咖，也是一个做前端，一个做后端，通力合作，共同出成果。

“我们的合作还有很大的潜力，相信未来还会带给大家更多惊喜。”王隆飞告诉《中国科学报》。

两所同城名校的互粉

武大、华科是湖北众多大学中最耀眼的两颗“双子星”。两所大学一方面在学科优势上各有侧重，另一方面在很多领域也有比学赶超的意味——教授们有时会暗自“较劲”，想分出个伯仲来。近些年，两校有过许多交流互动，但双方携手发全球顶刊的情况并不多见。

朱斌认为：“科学研究，跨单位合作是很正常的事。一个城市的大学，交流更方便，合作为什么不能更密切一些呢？至少我们的合作是很顺畅的。没有一些人揣测的所谓‘犯忌讳’。少些门户之见，大家一起做研究，多出成果就好了。”

“哈佛和麻省理工都是美国的顶尖大学，他们也经常开展合作，武大、华科当然也可以。”王隆飞表示。他告诉告诉《中国科学报》，起初，他也有点顾虑，担心和“并跑着”合作，会不会遇到阻碍，事实上，并没有遇到谁的反对。

武大不仅没有反对，而且还比较认可。王隆飞举例说，这篇关于Gabija的论文上线后，他和团队草拟了一份简讯上报给学校。在简讯初稿中，他们把作为共同完成单位的华科写在了文章里面，并没有写到标题里。简讯初稿交上去后，武大很快就官宣了，标题改成了：《武大华科携手发Nature，这次有关Gabija！》。“尽管武大是第一完成单位，但主动凸显了华科的贡献。”

有趣的是，就在武大官宣的第二天，华科也在其官微头条推送了相关消息，华科的标题是：《华科大再发Nature！这次联手武大！》。

樱花盛开的季节，两所同城“双一流”建设高校，以这种方式互相打call。