武汉大学及华东理工等合作发现新强效广谱抗病毒药物

　　新兴和再出现的RNA病毒有时会在世界范围内引起流行，甚至是大流行，例如冠状病毒SARS-CoV-2的持续爆发。由于病毒的特异性，现有的直接作用抗病毒（DAA）药物不能立即应用于新病毒，并且从一开始就开发新的DAA药物并不适合爆发。因此，通过阻断病毒复制并同时克服潜在的病毒诱变，靶向宿主的抗病毒（HTA）药物具有对抗广谱病毒的许多优势。

　　2020年3月12日，武汉大学徐可及华东理工大学李洪林共同通讯在预印版平台bioRxiv 在线发表未经同行评审的题为“Novel and potent inhibitors targeting DHODH, a rate-limiting enzyme in de novo pyrimidine biosynthesis, are broad-spectrum antiviral against RNA viruses including newly emerged coronavirus SARS-CoV-2”的研究论文，该研究确定了两种有效的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂S312和S416，它们具有良好的药物样和药代动力学特征，均显示出对各种RNA病毒的广谱抗病毒作用，包括A型流感病毒（H1N1，H3N2，H9N2），寨卡病毒，埃博拉病毒，尤其是针对最近新型的冠状病毒SARS-CoV-2。

　　该研究结果是第一个通过体内高抗病毒功效和二氢乳清酸脱氢酶敲除细胞中低病毒复制来验证二氢乳清酸脱氢酶是有吸引力的宿主靶标的方法。该研究还提出DAA和HTA的药物组合是抗病毒治疗的一种有前途的策略，并证明S312在治疗严重感染动物的晚期流感疾病方面比Oseltamivir（奥司他韦）更具优势。

　　值得注意的是，到目前为止，据报道S416是最有效的抑制剂，在SARS-CoV-2感染的细胞中EC50为17nM。这项工作表明，该研究自行设计的候选药物和具有抗病毒和免疫抑制双重作用的旧药（来氟米特/特氟米特），不仅可能对流感而且对在世界范围内传播的COVID-19都具有临床潜力，无论此类病毒是否突变。

　　急性病毒感染，例如流感病毒，SARS-CoV，MERS-CoV，埃博拉病毒，寨卡病毒和最近的SARS-CoV-2，正在成为全球威胁。临床上需要广谱抗病毒药物（BSA），以有效控制正在出现和重新出现的病毒感染性疾病。然而，尽管研究界已做出巨大努力来发现用于应对此类紧急情况的治疗性抗病毒药物，但鲜有报道了低毒性的特定且有效的药物或疫苗。因此，不幸的是，目前尚无有效的药物可治疗新型冠状病毒SARS-CoV-2的感染患者，该病毒于2019年12月爆发，现在已迅速遍及整个中国，并传播至其他90个国家/地区感染了101923名患者，并导致了3486人死亡（截止2020年3月7日）。

新型DHODH抑制剂的发现及其抗甲型流感病毒活性

　　发现核苷或核苷酸类似物以及靶向宿主的抗病毒剂（HTA）是开发广谱抗病毒药物（BSA）的两种主要策略。由于前一类药物通常会引起耐药性和毒性，因此HTA的发现引起了广泛的关注。几项寻求HTA的研究最终导致靶向宿主嘧啶合成途径的化合物抑制病毒感染，这表明病毒的复制广泛依赖于宿主嘧啶合成。但是，这些化合物大多数都缺乏经过验证的药物靶标，因此无法进行后续的药物优化和进一步应用。仅有少数抗嘧啶合成的抑制剂可用于动物研究，但是，它们的抗病毒效果并不令人满意，甚至完全无效。因此，迫切需要开发更有效的嘧啶合成抑制剂，尤其是具有特定药物靶标的抑制剂，以证明这种HTA药物对于临床使用是否有价值。

DHODH抑制剂的广谱抗病毒活性

　　为了鉴定有效和低毒性的DHODH（二氢乳清酸脱氢酶（Dihydroorotate Dehydrogenase, DHODH）是一种含铁的黄素依赖性酶，主要存在于线粒体内膜上，是嘧啶核苷酸从头合成的关键酶。它能够催化二氢乳清酸发生脱氢作用，使其转化为乳清酸。）抑制剂（DHODHi），该研究进行了280,000个化合物虚拟筛选。通过结构优化，该研究最终获得了两种高效的DHODHi S312和S416，IC50分别为29.2 nM和7.5 nM，比FDA批准的DHODHi Teriflunomide（IC50为307.1 nM）强10倍以上。通过使用这两种有效的抑制剂，该研究充分评估DHODH作为受感染细胞和受感染动物体内有价值的宿主靶标。

　　该研究确定了两种有效的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂S312和S416，它们具有良好的药物样和药代动力学特征，均显示出对各种RNA病毒的广谱抗病毒作用，包括A型流感病毒（H1N1，H3N2，H9N2），寨卡病毒，埃博拉病毒，尤其是针对最近新型的冠状病毒SARS-CoV-2。

S312在甲型流感病毒感染的小鼠中的体内抗病毒活性

　　该研究结果是第一个通过体内高抗病毒功效和二氢乳清酸脱氢酶敲除细胞中低病毒复制来验证二氢乳清酸脱氢酶是有吸引力的宿主靶标的方法。该研究还提出DAA和HTA的药物组合是抗病毒治疗的一种有前途的策略，并证明S312在治疗严重感染动物的晚期流感疾病方面比Oseltamivir（奥司他韦）更具优势。

　　值得注意的是，到目前为止，据报道S416是最有效的抑制剂，在SARS-CoV-2感染的细胞中EC50为17nM。这项工作表明，该研究自行设计的候选药物和具有抗病毒和免疫抑制双重作用的旧药（来氟米特/特氟米特），不仅可能对流感而且对在世界范围内传播的COVID-19都具有临床潜力，无论此类病毒是否突变。