武汉大学Cell子刊发表药物研究新成果

　　来自武汉大学、剑桥大学的研究人员在新研究中，首次在分子水平上揭示出了庆大霉素（gentamicins）的生物合成机制，研究结果报告在5月22日的《chemistry & biology》杂志上。

　　武汉大学药学院的孙宇辉（Yuhui Sun）教授和剑桥大学生物化学系的Peter F. Leadlay教授是这篇论文的共同通讯作者。孙宇辉教授2010年从剑桥大学回国任教，并入选湖北省楚天学者特聘教授，其主要研究领域为微生物来源天然产物生物合成的分子遗传学、生物化学及合成生物学。

　　庆大霉素是由绛红小单孢菌(Microm onosporapurpura)和棘孢小单孢菌(Micromonospora echinospora)发酵产生的一种氨基糖苷类广谱抗生素，其能够通过干扰起始（initiation）、密码子保真度和易位来抑制蛋白质合成。人们从棘孢小单孢菌中分离出的是庆大霉素C复合物。庆大霉素C复合物是治疗严重革兰氏阴性菌感染的主要成分。它还有望作为一种先导药物用于治疗与提前终止密码子相关的一些遗传疾病，并作为NCI-H460肺癌细胞的致敏剂提高各种抗癌药物的疗效。不幸的是，这些极其重要的药物具有严重的肾损伤和听力损失风险。详细了解其生物合成信号通路有助于生成更安全、廉价的庆大霉素。

　　通过分析缺失单个和多个特异基因的菌株中累积的庆大霉素相关代谢产物，生物转化特异中间体，以及采用纯化重组酶分析个别的步骤，研究人员确定了庆大霉素生物合成的一些关键特征。

　　他们首次证实了庆大霉素生物合成途径的代谢中间产物庆大霉素X2是引发庆大霉素多组分合成的一个关键中枢。radical SAM依赖性甲基转移酶GenK可过在C-6′位催化庆大霉素X2发生C-甲基化作用形成G418,使得代谢支路导向形成庆大霉素C2、C2a和C1；而黄素脱氢酶GenQ可催化其C-6′位发生氧化脱氢反应产生6’-DOX，最终导向形成庆大霉素C1a和C2b。此外，研究人员还揭示出了一些磷酸吡哆醛依赖性酶GenB2、GenB3和GenB4参与了其中的一些步骤。

　　通过更密切地确定棘孢小单孢菌这一信号通路的分子酶学，这项研究工作为未来在可扩展及可持续的合成生物学过程中开展氨基糖苷类抗生素高效定向优化和创新提供了理论依据。