武田CD30靶向药Adcetris显著延长外周T细胞淋巴瘤患者生存

　　第24届欧洲血液学会（EHA）年会近日在阿姆斯特丹召开，武田和西雅图遗传学公司在会上公布了评估抗体药物偶联物Adcetris（brentuximab vedotin）治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL，又名成熟T细胞淋巴瘤，MTCL）的III期临床研究ECHELON-2（NCT0177152）的详细数据（摘要：#PS1070）。

　　背景：PTCL是一组异质性、侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占全世界所有NHL病例的10%，在某些亚洲国家报告的发病率更高。PTCL最常用的一线方案是CHOP（环磷酰胺+阿霉素[一种蒽环类药物]+长春新碱+强的松）或类CHOP方案。然而，含蒽环类药物的方案完全缓解率（CR）较低（Savage K, et al. Ann Oncol 2004）。基于一项I期研究（Fanale M, et al. Blood 2018）中观察到的令人鼓舞的活性和可管理的安全性，启动了ECHELON-2研究，评估Adcetris（A）联合化疗方案CHP（环磷酰胺+阿霉素+强的松）与目前公认治疗PTCL的一线标准护理方案CHOP用于一线治疗的疗效和安全性。

　　方法：ECHELON-2是迄今为止在PTCL患者中开展的最大规模的随机、双盲III期研究，入组患者为先前未接受治疗的晚期CD30阳性PTCL患者（系统性间变性大细胞淋巴瘤[sALCL]目标比例为75%±5%）。研究中，患者以1:1比例随机分配至A+CHP方案组和CHOP方案组。主要终点是盲法独立中心审查（BICE）评估的意向性治疗（ITT）群体的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、sALCL患中的PFS、总缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）。

　　结果：从2013年1月至2016年11月共招募了452例，中位年龄58岁（18-85岁），大多数患者为sALCL（316例，70%）。数据显示：与CHOP方案组相比，A+CHP方案组PFS实现统计学意义的显著改善（中位PFS：48.2个月[95%CI:35.2-NE] vs 20.8个月[95%CI:12.7-47.6]；HR=0.71[95%CI:0.54-0.93]，p=0.01）。A+CHP方案组3年无进展生存率为57.1%（95%CI:49.9-63.7），CHOP方案组为44.4%（95%CI:37.6-50.9）。此外，与CHOP方案组相比，A+CHP方案组在OS方面也表现出统计学意义的显著改善（HR=0.66[95%CI:0.46-0.95]，p=0.02），目前2个组中位OS均未达到。其他关键次要终点方面，A+CHP方案也表现出统计学意义的显著优势，包括：CR（68% vs 56%，p=0.007)和ORR(83% vs 72%，p=0.003）。

　　该研究中，A+CHP方案与CHOP方案具有可比的安全性，2个组不良事件（AE）包括中性粒细胞减少症和周围神经病变的发生率和严重程度相似。导致死亡的不良事件，A+CHP组发生7例（3%），CHOP组发生9例（4%）。

　　结论：A+CHP方案一线治疗CD30阳性PTCL患者疗效优于标准方案CHOP，PFS和OS表现出统计学意义的显著改善，并具有可管理的安全性。

　　基于ECHELON-2研究数据，A+CHP方案已于2018年11月获美国FDA批准，成为一线治疗CD30阳性PTCL（包括sALCL）的首个药物。

　　Adcetris是一种抗体偶联药物（ADC），由靶向CD30蛋白的一种单克隆抗体和一种微管破坏剂（单甲基auristatin E，MMAE）通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，该偶联技术为西雅图遗传学公司的专有技术。CD30蛋白是经典霍奇金淋巴瘤（HL）及系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）的明确标志物，而Auristatin E可通过抑制微管蛋白的聚合作用阻碍细胞分裂。Adcetris在血液中可稳定存在，在被CD30阳性肿瘤细胞内化后，可释放出MMAE。

　　Adcetris由西雅图遗传学公司（Seattle Genetics）研制，武田于2009年达成授权协议，获得了该药在除美国和加拿大之外全球其他国家的商业化权利。截至目前，Adcetris已获全球多个国家批准。

　　目前，武田和西雅图遗传学公司正在积极推进一个大型的III期临床开发项目，其目的是将Adcetris打造成一款治疗CD30阳性淋巴瘤的基础护理药物，并重新定义淋巴瘤的临床一线治疗。