氧化还原代谢调控白血病发生研究获进展

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近日，华东理工大学药学院教授赵玉政团队和上海交通大学医学院研究员郑俊克团队合作，在《细胞生物学趋势》上发表综述文章，对氧化还原代谢调控白血病发生发展的病理机制以及目前存在的关键问题进行了全面梳理、总结和展望。

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低活性氧和高还原力促进急性白血病发生发展。华理工供图

氧化还原代谢是一类重要的生化反应，它既驱动能量和物质代谢，也决定了细胞的氧化还原状态，对细胞的存活、增殖、分化等至关重要。氧化还原代谢在白血病的发生发展中发挥了重要作用，相比于实体瘤，白血病细胞先天具有在循环-免疫系统中迁移和生存的能力，从而增强了它们对氧化应激和转移过程中失巢凋亡的抵抗。同时，白血病细胞还演化出显著的代谢异质性，以应对骨髓、血液或脾脏组织不同的营养和氧气供给等条件带来的挑战。为了深入研究白血病的氧化还原代谢调控机制，急需创新发展适用于单细胞、在体的代谢监测技术。遗传编码荧光探针可时空分辨地进行代谢监测，是解决这一挑战的理想工具。研究团队在过去十余年开发了系列高性能细胞代谢荧光探针以及活细胞代谢监测技术，并应用这一前沿技术系统深入研究了氧化还原代谢的白血病致病机制。

低水平的活性氧对于白血病起始细胞存活和维持静息状态至关重要。利用自主研发的过氧化氢探针，研究团队证明了低活性氧和高还原力细胞亚群富含更多功能性的急性髓系白血病起始细胞，这些细胞倾向于定位在骨内膜微环境里，移植后白血病发病更快，总生存时间更短。苹果酸酶以及亚甲基四氢叶酸脱氢酶对于这群细胞的白血病形成能力至关重要。除了急性髓系白血病，低的活性氧和高的还原力也与急性或慢性淋巴细胞白血病的发生发展密切相关。

白血病细胞显示出能量和物质代谢的异质性。一般来说，氧化磷酸化对能量产生至关重要，在许多情况下是通过丙酮酸、脂肪酸、谷氨酰胺和支链氨基酸提供燃料。在急性髓系和淋巴细胞白血病中，抑制线粒体呼吸可解除对化疗药物如阿糖胞苷的抵抗，其中，丙酮酸脱氢酶等是潜在的治疗靶标。除了氧化磷酸化，高的糖酵解活性也支持白血病发生发展。对于脂肪酸代谢，无论分解还是合成途径都会驱动白血病的发生。此外，氨基酸和异柠檬酸代谢异常通过改变核苷酸与脂肪酸合成、表观遗传修饰等机制起到了促进白血病发生的作用。这些代谢途径具有密切的联系，在白血病中，抑制葡萄糖氧化通常会代偿性地增加脂肪酸氧化，反之亦然。在葡萄糖/丙酮酸和脂肪酸之间选择底物不仅决定了能量生产的效率，而且还决定了活性氧的水平。

尽管关于白血病的代谢重编程的研究已经取得了重要进展，但由于细胞代谢、遗传变异、骨髓微环境的相互影响，致病机制展示出高度的复杂性，白血病的基础和转化研究仍然面临一些尚未解决的重要问题。