治愈人类疾病的一把钥匙：肠道细菌DNA编辑

　　“我们称其为拟态（mimicry），”Rockefeller大学基因编码小分子实验室主任Sean Brady说。这项突破性发现发表在《Nature》杂志。

　　Brady和同事Louis Cohen发现，肠道细菌和人类细胞虽然是两种生物，但它们却互通相同的以配体分子为基础的化学语言。

　　他们开发了一种方法，利用基因工程使细菌生产通讯分子，从而改变人体细胞新陈代谢，最终治疗某些疾病。

　　在小鼠模型试验中，他们引入改良后的肠道细菌，成功使动物血糖水平降低，以此类推，还能改变其他新陈代谢。

　　分子模拟

　　配体能与人类细胞膜上制造特定生物学效应的受体结合，课题组采用的方法基于“锁与钥匙”的关系。让细菌驱动生产模拟人类配体的分子，配体再与G-蛋白偶联受体（GPCRs）结合。

　　许多GPCRs都与代谢疾病有关，它们是药物治疗最常见的靶标，在肠道也广泛存在。“既然如此，我们就让肠道细菌直接跟肠道细胞交涉，”Brady说。

　　Cohen和Brady设计了工程肠道菌使其生产N-酰基酰胺（N-acyl amides），特异性与人类GPR 119受体结合，后者参与糖和食欲调节，曾用作糖尿病和肥胖症的治疗靶标。

　　操控系统运转

　　“人类所有肠道细菌的所有基因或多或少都已被测序，细菌基因比人类基因更容易操纵，”Cohen说。

　　Brady实验室之前的研究项目是从土壤中提取微生物来寻找天然药物，以此为起点Cohen决定从人类粪便样本中来寻找适合进行编辑的肠道细菌DNA。然后将这些DNA加载到大肠杆菌中，以便在体外扩增，并测试所表达的蛋白质。

　　经测定，工程菌生产的配体在结构上与人类配体完全相同。

　　小鼠和细胞模型实验表明，该基因工程产物在调节激素代谢和葡萄糖稳态方面与人类配体效力一致。下一步是确定其对人类潜在的生理作用。

　　尽管距离临床应用仍有相当长的路要走，这项实验的意义在于共生细菌能化学拟态真核细胞的信号分子，利用肠道微生物基因合成小分子代谢产物或将成为疾病治疗的通用方法。