本症急性期的治疗应以补液、纠正酸中毒为主，必要时进行腹腔透析或血液透析，同时，应保证热量及液体供给以减少机体蛋白分解，必要时给予小量胰岛素，限制天然蛋白质的摄入。鉴于重症患儿或代谢性酸中毒急性发作期死亡率极高，临床高度怀疑时，可在确诊前进行治疗，如中止蛋白质摄入、静脉补液、肌注大剂量维生素B12。
对所有甲基丙二酸尿症患者应首先进行大剂量维生素B12试验治疗，1mg/d肌肉注射，3～5d，对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度，判断对维生素B12的反应性。通过大剂量维生素B12试验治疗不仅可以争取治疗时机，挽救维生素B12反应型患者，亦有助于病型诊断，指导长期治疗。
维生素B12无效型以饮食治疗为主，理想方式为限制天然蛋白质，补充去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊治疗奶粉，婴幼儿期天然蛋白质每日摄入量应控制在1.0～1.2g/kg。维生素B12有效型其维生素B12长期维持剂量为1mg每周至每月肌肉注射1次或每日口服甲基钴胺素500～1000μg，中等量蛋白质摄入，使血、尿甲基丙二酸浓度维持在理想范围。
由于甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，生成相应酯酰化肉碱，导致肉碱消耗增加，补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，不仅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善预后。急性期可采用静脉或肌内注射肉碱每日100～200mg/kg，缓解期每日30～60mg/kg，长期维持。对于合并同型半胱氨酸血症的患者，应给予甜菜碱(betaine)补充治疗(1000～3000mg/d)，降低血液同型半胱氨酸浓度，改善患儿神经系统情况。