浅析药物毒理学研究在新药研发中的作用

药物安全和有效与否是决定药物能否研发成功的关键，在整个药物研发流程中，毒性是导致新药研发终止的原因之一。因此对于创新药制剂来说，毒性问题是限制创新药研发成功的重要因素之一，如果在新药研发的整个流程中采用合适的药物毒理学研究，将会大大提高创新药研发的成功率。

药理毒理学研究贯穿于药物研发流程中，在新药发现、临床前安全性评价和上市后的监督与跟踪的整个过程中，都占有重要地位。

1、药物毒理学研究在新药发现阶段中的作用

新药研究和开发处于药物研发流程中的早期阶段，在这个阶段如果对多种具有良好前景的候选新药的潜在毒性发现的越早，该药物研发的成功率也就越高。倘若在药物发现阶段，建立短期高效毒性优化筛选系统，包括体内外毒性筛选、一般毒性筛选和特殊毒性筛选，涵盖原核和真核毒性筛选系统，将具有以下作用：

（1）通过早期毒性优化筛选，筛选出更合适研发的化合物，可提高候选药物的质量，并减少药物开发循环的时间；

（2）通过对基因表达、蛋白质和代谢产物数据系统性分析，建立更加适合于毒性预测的动物模型；

（3）选择更精确的剂量和确定安全域MOS；

（4）新的毒理学生物标志物可提高临床实验中的决策率；

（5）根据毒理基因学的基因标志物将允许在后期研究和投放市场时选择最合适的病人群体，满足个体化治疗的需要。

2、药物毒理学研究在药物临床前安全性评价上的作用

临床前药物安全性评价阶段的毒理学研究主要是为了满足安全和药物管理的要求进行药物安全性和作用靶器官研究。主要是依据ICH和OECD指导原则，针对不同种类药物采用不同的技术策略，技术方法包括急性毒性、长期毒性、毒代、免疫毒性和安全性药理试验等。

药物安全性评价的毒理学研究的主要内容有：

（1）药物的肝脏毒性评价

药源性肝毒性已成为临床前药物研发失败或上市药物被召回的主要原因。随着新药研发的不断发展，对药物肝损伤的早期评价和筛选越来越受到大家的重视。在传统肝损伤生物标志物的基础上，研究者不断探索研究新的生物标志物，以期在药物开发更早阶段评估和确认药物的肝损伤风险。目前研究较为广泛的生物标志物主要源于通过无创方式获得标本，比如外周血、尿液等，涉及基因和蛋白水平。

（2）肾脏毒性评价

肾脏毒性是药物临床前研究中最常见的靶器官毒性之一。目前非临床药物安全性评价和临床上常用的肾脏损伤评价指标为血清肌酐和尿素氮，但上述两个指标均无法在肾损伤早期出现改变，且不能确定肾脏损伤部位。采取生物标志物作为常规肾毒性检测的补充，可以作为肾毒性的辅助诊断和补充参考，

（3）心脏毒性评价

由不同药物引起的心脏毒性时有报道，药物引发的心脏毒性己经成为了药物使用影响公共卫生安全的重要问题。调查显示45％的药物上市后因心血管不良反应撤市，约30％的新药因心血管毒性被迫终止研发。目前国际上公认的心脏毒性评价方法主要是依据人用药品注册技术要求国际协调会(ICH) 于2000 年颁布的S7A 指南，推荐了评价药物致QT 间期延长的动物实验技术方法，以及于2005 年颁布的S7B 指南，推荐了基于离体组织或脏器以及细胞的体外电生理评价方法。

（4）发育和生殖毒性评价

发育和生殖毒性(developmental and reproductive toxicity，DART) 评价是药物安全性评价的重要组成部分，ICH 专家工作组的指导原则推荐药物生殖毒性评价采用分3段进行研究的方案，即生育力及早期胚胎发育研究、围生期发育研究和胚胎-胎仔发育研究。前两段研究中大鼠为首选动物种属，后一段研究中除大鼠外，通常还需使用另一种非啮齿类动物，一般首选家兔。

（5）遗传毒性评价

遗传毒性评价是药物临床前安全性评价研究的重要环节，ICH 于2006 年修订的指导原则推荐的标准试验组合基本能够满足新化学实体注册遗传毒理学实验数据的需求。

（6）致癌性评价

致癌试验是创新药物安全性评价和上市风险控制内容的重要组成部分。药企申请新药上市时通常需提供必要的完整动物致癌性试验结果，对于明显存在致癌性风险的化合物，可在早期完成该项试验以支持长期用药的临床试验。

此外毒理学研究在生物技术药物安全性评价和吸入制剂安全性评价方面作用巨大。

3、药物毒理学研究在临床阶段研究中的作用

针对药物在临床使用中发现毒性问题进行毒理机制研究或特殊给药途径的再评价，这种机制研究采用的主要技术涉及到分子生物学技术、转基因技术和毒理组学技术等，其中毒理组学技术包括毒理基因组学、毒理蛋白质组学和代谢组学技术等。

成功研发一个创新药物并不能一蹴而就，而是一个漫长和多学科(包括药理学、学、生物学、药效学、药动学、药剂、毒理学、临床医学等专业合作的结果。而通过合适的研究策略和先进的研究方法的广泛应用，药物毒理学在提升和促进我国创新药物研发水平方面会发挥越来越大的积极作用 。