浅析ADC药物的IND申报中的临床前研究

ADC（抗体-药物偶联）药物是由单克隆抗体、连接子和小分子药物组成的复合物，小分子药物通过连接子与抗体相偶联。因为偶联方式不同，ADC药物的产物结构也不同，因此对其临床前的药效学、毒理学和药理学等的评估带来困难。对于ADC药物的IND申报来说，国内需要提交的IND申报资料要比西方的多，国内法规环境变化也要引起注意。ADC药物临床前研究需要注意的以下几个问题。

抗体药物偶联物（ADC）是近年来肿瘤治疗研究的焦点，在中国CRO排名中靠前的美迪西拥有高水准的专业技术和丰富的ADC项目经验，可为国内外客户提供符合中国和美国新药申报要求的临床前药效、药代动力学和安全性评价服务以及一体化的IND申报注册服务。

在开展ADC药物临床前试验时，试验设计根据科学和基于风险的策略，按照具体问题具体分析的方法，主要因为没有ADC专门的指导原则，试验设计的背后要有合理的科学解释。ADC药物的临床前安全性评价尚无特定的指导原则，毒性试验设计需参考根据生物技术药（ICH S6）和抗肿瘤药（S9），并按照“case by case”的原则进行试验设计。

ADC药物安全评估时选择合适的中心也非常重要，和CDE沟通非常关键，时间是越早越好，了解你的产品，背后的科学依据，CED建议非常重要，IND提交前申请pre-IND会议，在IND package里要包含正式的会议记录等都会有助于IND申报成功。

1、ADC药物的特点：

（1）ADC药物同时具备小分子细胞毒药物和大分子抗体药物的特性，毒理学试验中需同时关注小分子药物和大分子抗体的毒性。

（2）ADC药物结构和工艺较为复杂，其连接分子类型、连接部位、抗体与小分子结合造成的聚合、裂解等均为影响毒性的重要因素。

（3）ADC的靶向性来自其中抗体部分（antibody），如正常细胞靶向毒性和与免疫原性、免疫毒性有关的生物大分子毒性。

（4）毒性大部分来自小分子化药毒物部分(payload)，抗体部分也可以带有毒性（ADCC与CDC）。小分子药物决定ADC的主要毒效应谱。

进行IND申报和生物制品许可申请(BLA)提交时，临床前研究需要考虑以下内容：

	ICH S6(R1)	ICH S9
种属选择	ADC相关动物种属	NA
ADC稳定性	检验人和动物血浆
ADC毒性	整体安全评估
Payload毒性	以NEM对待（novel payload）	有限的评估
TK	NA	评估共轭和非共轭形式

 

ADC药物进行中国IND申报临床前研究需要考虑以下问题

试验	待测物	试验持续时间	IND	BLA
毒理（相关种属，包括SP）	ADC	单次或重复给药，3个月	是	是
毒理（rat）	Payload	单次给药	是
体外血浆稳定性	ADC	NA	是
TCR	ADC	NA	是
遗传毒理	Payload			是
生殖毒理	Payload			是

 

2、ADC药物的安全药理试验：可以结合在毒理试验中开展，对于新的小分子药物需要开展hERG试验。 组织交叉试验：需要在人和猴中评价ADC和裸抗。

3、毒理试验：

（1）仅有一种相关动物种属时，在一种种属中开展毒理试验是可以的，但需要提供数据支持。

（2）在缺乏相关动物种属时，转基因动物模型优于ADC替代分子。

（3）在非相关种属（如啮齿类）进行1个月毒理试验是有益的。

（4）为了检测小分子毒性，在2个动物种属中开展毒理试验是需要的。

（5）对于mAb和Linker来说毒理试验是不必要的。

（6）在进行毒理试验中要进行免疫原性测试。

4、PK/TK研究：

（1）单独的PK试验是需要的，但如果毒理试验设计非常好，科学依据充足，可以将此部分与CED沟通，单独PK和TK结合在一起在毒理试验中完成，这样可以节省时间和资金。

（2）需要分析free drug, conjugated drug, intact ADC和TAb。

（3）需要进行ADC药物分布评估，小分子药物的分布、代谢、排泄和物料平衡。

（4）需要开展人和动物中的血浆稳定性试验。

（5）为了检测小分子毒性，还应当开展生物转化、血浆蛋白结合、药物代谢酶试验。

由于ADC可以降低药物的系统毒性、减少细胞毒药物的用量、提高了药物的靶向分布、增大细胞毒类药物的安全窗，越来越多的用于治疗肿瘤。ADC仍存在安全担忧，常见的毒性反应有肝功能损伤、骨髓抑制、外周神经病变等。目前国内外也没有针对ADC的安全评价指导原则，在进行非临床安全性评价时遵循"case by case"原则，保持与CED沟通，会有助于IND申请。目前国内还没有ADC上市，市场前景广阔，可谓挑战与机遇并存。