浅谈唇腭裂的遗传学机制

  唇裂，伴有或不伴有腭裂（CL/P），是人类最常见的一种先天性畸形，大约每500到1000名新生儿中就有一例出现。位于染色体8q24的一段640kb的非编码区段，与人类非综合征性唇腭裂的风险增加有关，但是涉及这种遗传易感性的基因和通路，仍不清楚。

    目前，德国海德堡欧洲分子生物学实验室（EMBL）的科学家们发现，一段特定的DNA序列可以控制较远处的基因，影响面部的形成。相关研究结果发表在2014年5月25日的《自然遗传学》（Nature Genetics），有助于我们了解唇裂和腭裂的遗传因素。

    该研究的负责人、EMBL的Fran?ois Spitz称：“这一基因组区域最终控制两种基因：决定如何构建面部的基因，和产生这一过程运行所需基本材料的基因。我们认为，这种双重作用可以解释，为什么该基因区域与人类唇裂或腭裂易感性有关。”

    以前的研究表明，一大段DNA序列中发生的变异，在唇裂或腭裂患者中更为频繁。但是在这段DNA序列的里外都没有基因，所以还不清楚它的作用可能是什么。为了解答这个问题，Spitz和他的同事制备了缺乏这段DNA序列的转基因小鼠，因为小鼠和人类版本非常相似，因此这段序列很可能在两个物种中具有相同的作用。他们发现，这些转基因小鼠面部有轻微的变化，如一个更短的鼻子，也有一些小鼠发生唇裂。科学家们也利用这个小鼠模型来调查，胚胎发育期间发生了什么事情导致了这些变化。

    Spitz解释说：“我们发现，这段DNA序列包含一些调控因子，这些调控因子可以控制发育面部中的Myc基因表达。删除这一区段，会导致小鼠面部形态的轻微变化，偶尔发生CL/P。”在分子水平上，研究人员确定了几个下游基因的错误表达，强调了它们对颅面发育网络的组合影响，和细胞促成未来上唇的一般代谢能力。这种双分子病因，可以说明8q24区段对人类面部畸形的突出影响。

    研究人员发现，在缺乏该DNA片段的小鼠胚胎面部中，Myc大部分变得失活。这反过来又影响两组基因：直接参与构建面部的基因，和制造核糖体（细胞的蛋白质生产工厂）的基因。后者的作用可以使发育中的上唇对其他遗传疾病和环境因素（如在怀孕期间吸烟或饮酒）更敏感，这可能影响细胞的生长发育。这是因为，脸的发育，特别是上唇，通常是非常复杂的过程，需要胚胎中不同组的细胞，在正确的时间内生长和相互融合。如果参与的细胞其蛋白质生产受阻——由于Myc基因活性降低——和其他负担，就可能会破坏它们的生长，增加腭裂这种畸形的可能性。对一系列因素（遗传和环境因素）的易感性增加，可能是这段DNA序列变异和唇裂发生率两者之间的联系。

    EMBL科学家们现在想用他们的转基因小鼠，来解开遗传因素和环境因素之间的相互作用。他们还想了解，这段DNA序列如何能够经过如此长的一段距离来控制Myc基因，并确定人类中发现的遗传变异的确切作用。