浙大CancerRes揭示癌症重要信号调控机制

　　来自浙江大学医学院、邓迪大学的研究人员，在新研究中揭示了维甲酸受体RXRα的一个新功能，证实RXRα是转录因子NRF2的一个转录共抑制子。相关论文发表在4月23日的《癌症研究》(Cancer Research)杂志上。

　　领导这一研究的是浙江大学基础医学系教授唐修文(Xiuwen Tang)。主要研究兴趣是肿瘤细胞对抗肿瘤药物应激反应的信号转导过程，基因表达与调控作用及其相关机制，尤其是非小细胞肺癌细胞的耐药机制，以及增敏肿瘤细胞的新药研究。

　　人体不断受到代谢和环境因素生成的活性氧簇(ROS)和亲电子物质的威胁。转录因子NRF2是一种CNC亮氨酸拉链转录激活因子，通过调控启动子区域具有抗氧化剂应答元件(antioxidant response elements ，AREs)序列的基因基础及诱导表达，可保护细胞免受促氧化剂和亲电子物质损伤。而在癌症中，NRF2可激活大量靶基因，编码细胞保护性解毒酶，限制了细胞毒疗法在癌症中的效应。相比于对于NRF2激活机制的认识，目前对于它的负调控机制仍知之甚少。

　　在这篇文章中，研究人员报告称发现RXRα是NRF2的一个抑制子。RNAi介导抑制RXRα可提高ARE驱动基因基础表达，并促进NRF2激活剂叔丁基对苯二酚(tert-butylhydroquinone ，tBHQ)诱导的ARE驱动基因表达。相反，过表达RXRα则可抑制ARE驱动基因表达。

　　生物化学研究显示，在癌细胞、小鼠小肠和肝脏组织中RXRα与NRF2发生了物理互作。进而，RXRα结合到了NRF2调控基因启动子的ARE序列上。RXRα和NRF2一起负载到AREs序列上，为新假说提供了支持，表明两个蛋白在基因启动子上发生了直接的互作，导致了对抗ARE驱动基因表达。

　　突变分析揭示，两个转录因子相互作用与RXRα的DNA结合域，以及人类NRF2还未确定功能的包含氨基酸209-316的一个区域有关。研究人员将NRF2的这一区域命名为NRF2-ECH同源域(Neh7)。在非小细胞肺癌细胞中NRF2水平增高，RXRα表达可下调NRF2，导致细胞对治疗药物细胞毒性效应敏感。

　　这些研究结果证实，RXRα可通过直接结合NRF2新确定的Neh7结构域，下调NRF2的细胞保护作用。这一研究发现为解决化疗药物耐药，提高癌症治疗临床效应提供了一条有潜力的新策略。