浙江大学发现巨噬细胞可作为结直肠癌免疫治疗新靶点

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作者：Jevin

导读：结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，是全球癌症死亡的第二大原因。超过50%的结直肠癌患者在病程中发生远处转移。尽管最近在全身治疗方案方面取得了进展，但CRC仍然具有挑战性，很少治愈。

2023年3月28日，浙江大学的包暄文、方维佳等合作在《Cell Reports Medicine》发表文章，对结直肠癌进行免疫代谢分型（IMS），根据不同的代谢和免疫特征分成3种IMS亚型。其中S100A9+巨噬细胞有助于C3亚型中免疫抑制性肿瘤微环境的形成，PD-1阻断+S100A9抑制显著提高免疫治疗的响应。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00093-9#secsectitle0075

研究背景

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肿瘤微环境（TME）是由不同细胞类型组成的复杂、异质的细胞环境。与TME失调相关的几个因素可能与CRC患者对基于ICI的免疫疗法的耐药性有关，例如，低T细胞浸润和低T细胞细胞毒性活性以及免疫侵袭性相关M2巨噬细胞的高浸润。CRC的分子亚型有助于更好地对具有不同TME特性的患者进行分层，并研究个性化的治疗方法。尽管CMS分类系统提供了潜在的治疗选择，但其临床相关性仍有待妥善解决。

新陈代谢改变是癌症的标志。代谢活性增加导致关键营养素的消耗和TME内废物的积累，从而进一步导致免疫细胞功能障碍和免疫逃避。因此，了解免疫代谢特性可能有助于开发利用代谢增强抗肿瘤免疫力的治疗策略。

研究过程

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在这项研究中，浙江大学研究团队基于对公共培训队列和内部验证队列中的转录组、蛋白质组和单细胞转录组的综合分析，进行了免疫代谢分子分型（IMS）。进一步探讨了潜在的机制。

研究团队利用多组学分析在结直肠癌(CRC)队列中建立免疫代谢分型系统(IMS)，在三个亚型中C3复发生率最高、生存率最低，内部MSS-CRC和MSI-CRC队列中IMS亚型的潜在调节模式和免疫细胞状态表明，巨噬细胞在C3中显著富集，对PD-1耐药MSI-H患者的单细胞RNA测序分析显示S100A9+巨噬细胞有助于免疫抑制C3亚型。接受S100A9+巨噬细胞和PD-1的双重抑制治疗的小鼠肿瘤生长显著延迟，双重抑制治疗可将M2重塑为M1，从而激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

研究意义

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总之，通过整合转录组、蛋白质组和代谢组学数据引入了IMS系统。确定了三种亚型，用于对具有不同预后的CRC患者进行分层。具有高S3A100巨噬细胞丰度的C9亚型与不良结局有关。S100A9巨噬细胞在CRC的C3亚型中显示出通过细胞-细胞影响T细胞的能力。靶向S100A9巨噬细胞和免疫检查点的联合策略可能为逆转某些特征性免疫代谢亚型的CRC患者免疫逃逸和提高免疫治疗效果开辟广阔的前景。

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00093-9#secsectitle0075