液体活检：打开肺癌早期诊断之窗

　　 2018全球癌症数据出炉，肺癌以11.6%的数值再度雄踞发病率的榜首。而死亡率排名如下：肺癌（18.4%）、结肠直肠癌（9.2%）、胃癌（8.2%）、肝癌（8.2%）、乳腺癌（6.6%）。肺癌牢牢霸占了第一的位置，凶险程度可见一斑。

　　肺癌发病率正以每年26.9％的速度增长，预计到2025年，我国每年仅死于肺癌的人数将接近100万人。肺癌中的80%为非小细胞肺癌，约75%的患者发现时已处于中晚期，由于系统性化疗效果并不好，所以5年生存率很低。

　　我们究竟该如何躲避这种杀手？早期发现才是良策！

　　肺癌的传统筛查手段：

　　1. 分子基因检测：

　　医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上的研究报道了这一测算14个基因在癌组织中的活性的检测如何提高预后判断的准确性，从而有助于指导对最常见的肺癌形式--非鳞状非小细胞肺癌的患者的治疗。该新的分子检测能够更好地识别手术后的早期死亡高危患者，因此可以成为考虑采用早期化疗的更有效的指南。

　　2. 肿瘤突变检测：

　　Agena Bioscience公司与Diatech Pharmacogenetics公司联合宣布行动计划，推出在结肠癌、肺癌和黑色素瘤治疗中具有CE-IVD认证标志的肿瘤突变检测。

　　3. 肺癌低剂量CT筛查：

　　美国全国性肺癌筛查试验（NLST）的研究结果表明，低剂量螺旋CT (LDCT)筛查可使肺癌死亡率减少 20％。低剂量 CT 的优点之一是它非常灵敏。尽管低剂量CT 肺癌筛查能有效降低肺癌相关死亡率，但是这种筛查方法被“高假阳性率、过度诊断、辐射暴露和费用”等问题制约。

　　4. FDG PET/CT、动态PET-CT和双能CT系统筛查：

　　研究证明FDG PET/CT在鉴别良恶性孤立性肺结节方面具有较高的敏感性和特异性。然而，这种特异性在肺部感染率或肉芽肿性肺部疾病发生率特别高的地区显著降低（大约为40%），被认为是不可靠的技术。动态PET-CT或双能CT系统（Dual Energy CT）可能是更好地鉴别孤立性肺结节的有用工具，需要进一步的研究是以确定阈值，规范筛查程序。

　　5. 肺癌生物标志物筛查：

　　生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学进程。对肺癌生物标记物的检查可以实现对疾病的鉴别、早期诊断以及预防、治疗过程的监控。非小细胞肺癌（NSCLC)的生物标志物主要有肿瘤相关性抗原（CEA、SCC、CYFRA21-1、CA125等）、酶类（EGFR、NSE、GST-π、AHH、端粒酶等）、分子生物标记物（p53、KRAS、p16）。当然，综合筛查方法（联合生物标志物和影像检查）可以实现足够高的统计功效、易获得、使用方便、无创性和高接受率、成本效益。

　　6. 肺癌呼吸诊断技术：

　　呼出气体中可以检出肿瘤标志物，肿瘤标志物浓度与肿瘤存在密切相关可直接获得被检测者的生理和非生理参数。肺癌气体标志物源于癌细胞和肿瘤微环境的代谢，常与自由基诱导脂质氧化相关。呼出气体中VOCs检测对于早期癌症检测有显著潜力，可用于肺癌复发监测。

　　7. 肺癌血液检测技术：

　　英国帝国理工学院发布，通过识别脱氧核糖核酸（DNA）中与癌症相关的基因变异特征来判断患者是否患有癌症。这种新开发的血液检测技术在实验中能实现对肺癌的更高效诊断，且整个检测过程比传统方法更简单、成本更低廉，如投入使用将有助于癌症预防和治疗。

　　液体活检与上述肺癌筛查方式相比有何优势？

　　样品的收集是无创或微创；可以随时采样，做到病灶相关Biomarker的实时掌握，解决了肿瘤时间维度上的异质性；血液内的cfDNA能综合地反应肿瘤整体情况，排除空间上的异质性。

　　肺癌液体活检现状如何？

　　液体活检通过检测体液(包含外周血，其次还有唾液、尿液、胸腹腔积液等)中的循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA(ctDNA)、循环肿瘤RNA(ctRNA)、外泌体等肿瘤来源的生物标志物。Ⅱ～Ⅳ期NSCLC患者ctDNA检出率为100％，但是I期仅有50％的患者被检出。ctDNA中的EGFR基因容易发生T790M耐药性突变。NSCLC患者血浆中ctDNA一旦检测出KRAS突变，预示着该患者有着不良的预后，有更短的生存期和无疾病进展生存期，而且KRAS基因的突变状态也跟吉非替尼的治疗疗效相关。

　　肺癌液体活检市场规模怎样？

　　从临床2000多例试验数据证实，CTC联合胸部CT可将疑似肺癌的肺部小结节患者的诊断特异性提高至95%左右，而单纯依靠胸部CT诊断早期肺癌的特异性仅为65%。2016年8月，FMI发布了《全球业态活检市场报告》，在数据中，2015年的肺癌新增患者为73.3万人，占新增癌症患者的比例为17.07%，以此估算出国内肺癌的液体活检市场规模在34亿元人民币左右。

　　总之，中国肺癌现状十分严峻，早诊早治才是提高肺癌患者生存的关键。