液态活检，“检”的是什么？

液态活检是一种利用高通量测序仪来检测漂浮在血液中小DNA碎片。这些碎片可能来自死亡的细胞，只要血液中存在“外来”DNA，如来自胎盘、肿瘤或者移植器官等的DNA碎片，都能利用液态活检进行检测。液态活检通过一个简单的血液检测可对遗传侵入进行定位、研究和监控，目前该检测的应用领域迅速增长。那么液态活检，检的是什么呢？

1.唐氏综合症

到目前为止，液态活检的主要商业应用在产前医学领域。从2011年开始，就有多家公司推出无创产前检测（简称NIPT），通过母亲血液对胎儿进行唐氏综合症筛查。这种检测通常是计算基因片段并确定胎儿的染色体数目是否正常。这种检测越来越流行：根据美国塔夫茨大学母婴研究中心主任Diana Bianchi介绍，每年大约有超过一百万例NIPT检测。为了进一步诊断唐氏综合症，还需要进行羊膜囊或胎盘的活检（羊膜穿刺术或绒膜绒毛取样）。但NIPT检测的数量有下降的趋势，因为NIPT很容易忽略一些问题。根据Bianchi报道，近四年在美国羊膜穿刺率下降了80%。

2.罕见的先天性疾病

NIPT还可揭示染色体之外的胎儿基因组，可鉴别出DNA片段的微小缺失（称为基因微缺失），这些基因微缺失可能导致罕见疾病，例如猫叫综合症。目前已有公司开始在基因微缺失领域提供测试，但高假阳性率可能会带来一定的困扰。与疾病的患病率相比，该技术检测出现错误的概率还是很小的。

对于未出生婴儿的基因，我们了解的越来越多。斯坦福大学的研究人员已证明他们可通过目前的血液检测来知晓胎儿的整个基因组。液态活检研究的另一个领域是如何鉴别出DNA的差异，因为一个字母的基因突变就可导致单基因疾病如囊性纤维化、地中海贫血等。今年Berry Genomics研究团队与中国学者合作，利用胎儿血液检测筛查出一些胎儿患有威尔逊疾病，该疾病属于先天性铜代谢障碍性疾病。

3.性别鉴定
如果孕妇血液中含有Y染色体片段，那么胎儿是男孩，否则反之。性别鉴定最简单方法是使用液态活检。因为这种方法很简单，因此一些公司采用直接面向消费者的销售模式。有一种产品称为Sneakpeek，零售价为169美元，消费者只需寄送一滴血，九周之后便得知结果。（但如果一个女性自身就含有一个Y染色体，那么这种检测结果将会不准确）

4.亲子鉴定

检测公司Natera以及合作伙伴DNA诊断中心提供液态活检来进行亲子鉴定，这个测试最早可在怀孕九周之后执行，费用为795美元。在液态活检之前，对胎儿进行亲子鉴定的唯一途径是在胎儿15周后进行活检。但液态活检进行亲子鉴定存在的一个问题是需要采集父亲的血液样本。

5.癌症治疗

去年Guardant Health以及Personal Genome Diagnostics 就已经开始提供癌症检测领域的液态活检测试服务，通过检测血液中碎片基因的突变来剖析个体癌症。这种检测可确定病人的药物治疗方案，根据引起的癌症的特定基因突变，可设计更有针对性的药物。液态活检还可多次鉴定出新突变。因为血液中肿瘤DNA与肿瘤大小大致呈正比，因此液态活检还可以判断手术或药物的治疗效果。液态活检在肺癌的评估中尤为重要，而普通活检难以做到。

6.癌症的预测

液态活检未来最引人注目的应用领域是在出现癌症症状之前发现癌症。有研究表明，在许多情况下，液态活检可比成像检测更早检测出癌症。目前，这种筛查仍处在早期发展阶段，可能还需要数年的时间来证明。Natera公司表示他们正在利用液态活检技术对长期吸烟者以及具有乳腺癌和卵巢癌家族史的女性进行相关的早期癌症检测。

7.器官排异
肾脏、心脏或肝脏移植被视为是基因组移植，接受捐赠器官者将拥有外来细胞DNA。医生认为通过液态活检可判断接受移植者是否排斥外来器官：外来器官太多的DNA意味着受排斥的概率会更大。2014年，斯坦福大学的研究人员在44名成年人和21名小儿心脏移植患者的血液样本中发现器官排异现象。液态活检与心脏组织活检的效果相似，液态活检同样对骨髓移植的患者有帮助。

8.I型糖尿病

在I型糖尿病中，由于免疫反应机体杀死自身胰岛素β细胞。今年一个美国科学家小组采集了50个I型糖尿病高风险患者的血液，试图检测出过量的β细胞基因，这些基因是细胞死亡的标志。科学家们开发了一种有趣而重要的方法来检测β细胞基因。在这些细胞中，胰岛素基因发生了生化改变（去甲基化），从而可以被打开。而在其他组织中胰岛素基因被甲基化后关闭。测序仪可检测到DNA链是否被甲基化，这使得科学家们能大致了解从β细胞中流出的DNA的数量。对于癌症的早期检测，分析甲基化模式可使科学家们确定癌症的位置，因为每个器官都有自己基因开关模式。

血液游离DNA碎片检测在产前医学领域中已经有一定的商业价值，且很有可能成为重要的癌症检测手段，同时液态活检还有许多其他用途，目前仍在探索中。