清华北大两教授合作发表NatureGenetics

清华大学医学院，北京大学第一医院的两个研究组合作，发表了题为“Stabilizing mutations of KLHL24 ubiquitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility”的文章，通过多方面实验发现了一种由于自体泛素化修饰失调引发的疾病作用机制，即Klhl24 突变会导致产生稳定的KLHL24-ΔN28，引发Krt14降解，这为治疗相关疾病开辟了新途径。

这一研究成果在线公布在10月31日的Nature Genetics杂志上，文章的通讯作者是北京大学第一医院杨勇教授，和清华大学医学院谭旭教授。杨教授研究组主要从事遗传性皮肤病的临床和实验室工作以及皮肤生物学研究，曾于2002年完成国内首例遗传性皮肤病的产前诊断。谭旭早年毕业于中国科技大学，实验室主要运用先进的高通量筛选方法进行抗病毒药物开发研究。

皮肤完整性（Skin integrity）对于人体针对外力胁迫和创伤的保护至关重要。一些结构蛋白缺陷，如角蛋白keratins会导致皮肤脆性（skin fragility），引发类似大疱性表皮松懈症之类的疾病。

大疱性表皮松懈症（epidermolysis bullosa，EB）由Koebner在19世纪晚期首次提出，描绘的是一种不留瘢痕的水疱性皮肤病，随后用于描述一组以皮肤和黏膜对机械损伤易感并形成大疱为特征的多基因遗传性皮肤病。这种疾病的临床特点就是恶意脆弱的皮肤，特别是对机械创伤。

在这篇文章中，研究人员发现 KLHL24 显性突变会造成大疱性表皮松懈症，这个基因编码的是cullin 3-RBX1 泛素连接酶的底物受体。研究人员在五位EB患者体内发现了KLHL24基因的起始密码子突变。这些突变导致KLHL24 蛋白被截断，缺少了起始的一段氨基酸，形成了 KLHL24-ΔN28。而这由于去除了自身泛素化修饰，因此要比野生型更加稳定。

通过进一步研究，研究人员发现了一个KLHL24作用底物：keratin 14 (KRT14)，并指出 KLHL24-ΔN28 能诱导KRT14的过度泛素化和降解。同时通过敲除小鼠模型，他们验证了以上结论，即Klhl24 突变会导致产生稳定的KLHL24-ΔN28，引发Krt14降解。

这项研究发现了一种由于自体泛素化修饰失调引发的疾病作用机制，为治疗相关疾病开辟了新途径。