清华大学Cell子刊发表老年痴呆新成果

　　清华大学的研究人员报告称，他们通过肽引导的泛素-蛋白酶体降解特异性下调了内源性的Tau蛋白。这项研究工作发布在4月21日的《Cell Chemical Biology》杂志上。

　　清华大学化学系的李艳梅（Yan-Mei Li）教授与陈永湘（Yong-Xiang Chen）博士是这篇论文的共同通讯作者。李艳梅教授在生物有机磷化学、酶学方法在有机合成中的应用及生物膜领域有着独到的贡献 , 研究成果曾获教育部提名国家科学技术奖自然科学 二等 奖、教育部科技进步二等奖等奖项。

　　阿尔茨海默氏症（AD）是神经系统的一种退行性病变，起病隐袭，早期AD的诊断与正常老人的衰老很难区分，典型的神经病理学特征是：脑组织海马和新皮质区弥散的神经元丢失，神经元内神经纤维缠结（NFT）的沉积和细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积，形成分散的老年斑和淀粉样血管病，海马CA1区、内嗅区皮质的II、IV层可见严重的神经缺失，即使轻度AD患者IV层神经元亦可丧失50%。

　　β淀粉样蛋白（Aβ）沉淀（老年斑）和神经纤维缠结（NFT）是AD特征性病理改变。NFT存在于神经元内。这些缠结的主要成分是异常磷酸化的微管相关Tau蛋白。Tau蛋白在亚细胞主要定位于细胞质，在中枢神经系统神经元的轴突表达，它能结合并稳定微管系统，通过多种蛋白相互作用来行使其各种功能。Tau蛋白异常磷酸化后丧失其原本稳定微管的能力，影响细胞存活。微管系统的解体导致轴浆运输障碍，进而使得轴突退化，导致脑萎缩和痴呆症状。

　　此外，近年的许多研究表明，Aβ与Tau蛋白之间存在极为复杂的互为因果关系，Aβ促进Tau的磷酸化，Tau介导Aβ的神经毒性，两者共同造成神经元的损害。因此，采用一些化学分子来减少Tau有可能是一种治疗AD的新策略。

　　在这篇新文章中研究人员报告称，他们设计并合成出了包含Tau识别部分和E3连接酶结合部分，可促进Tau降解的一系列多功能分子。在这些分子中，TH006具有最高的活性，可通过提高Tau聚泛素化来诱导Tau降解。TH006诱导Tau减少可以降低Aβ造成的细胞毒性。此外，他们证实TH006还可以调节AD小鼠模型大脑中的Tau水平。

　　因此，新研究表明采用这样的多功能肽部分减少Tau或为阿尔茨海默氏症开辟了一条新治疗策略。

　　阿尔茨海默病是一种破坏性的疾病，当前尚无有效的治疗方法。它是痴呆最常见的原因，在英国影响了大约85万人，主要是65岁以上的老人。它影响了这一年龄段1/14的人，并正随着我们的人口老龄化增长。预计到2030年全球有6500万人将罹患阿尔茨海默病。由香港科技大学和英国格拉斯哥大学的科学家们领导的一项研究发现，一种叫做IL-33的蛋白可以逆转小鼠阿尔茨海默病样的病状和认知功能下降。这项研究发表在2016年4月18日的PNAS上（叶玉如院士：发现老年痴呆新疗法 ）。

　　波士顿儿童医院的研究人员揭示了在阿尔茨海默氏症早期突触丧失的机制，证实这一过程起始并有可能终止于大脑中累积迹象性斑块之前。这项发表在2016年3月31日Science杂志上的研究，指出了一些在阿尔茨海默氏症早期保护认知功能的新治疗靶点（Science发布阿尔茨海默氏症重要发现 ）。

　　在阿尔茨海默氏症的早期阶段，患者往往无法记住近期的经历。但麻省理工学院（MIT）的一项新研究表明，这些记忆仍然储存在大脑中，只是无法轻易地访问它们。此外，研究人员能够利用光遗传学（optogenetics）人为地刺激这些记忆，表明只需一点帮助仍然可以找回这些记忆。研究论文发布在2016年3月16日的Nature杂志上。