清华大学Nature发表免疫学新文章

　　来自清华大学的研究人员在新研究中揭示出了T细胞与B细胞之间的一种纠缠性互作模式，并证实ICOSL驱动了对生发中心（germinal centre ,GC）反应的前馈调控。研究结果发表在10月15日的《自然》（Nature）杂志上。

　　领导这一研究的是清华大学的祁海（Hai Qi）教授。其长期致力于综合运用分子与细胞免疫学手段、基因工程小鼠模型、以及基于双光子显微镜的活体成像技术，研究免疫细胞相互作用、黏附、迁徙、以及反应性组织结构生成的机制。同时探索这些机制在诸如先天性免疫缺陷及自身免疫病等免疫病理过程中的作用。曾在Science、Nature及其子刊、 Immunity等国际一流学术杂志上发表多项重要成果。

　　B细胞是一类特化的免疫细胞，它们生成的抗体可以结合微生物表面上称作为抗原的外源分子。在感染发生前，机体就拥有一个多样化的B细胞库，每个B细胞都能生成一种独特的抗体。在感染发生或疫苗接种过程中，生成抗原结合抗体的B细胞在淋巴结和脾脏中形成称作为生发中心的微组织结构。

　　在生发中心内，B细胞发生演化。负责生成抗体的基因快速突变，其突变速度是人体正常突变速度的100万倍，并且细胞发生增殖。随后，能够生成对抗原具有最高亲和力的抗体的B细胞被选择出来。突变、增殖和选择反复循环发生。随着时间的推移，少数高亲和力B细胞系在生发中心占据主导地位，并最终形成高亲和力的浆细胞(BMPCs)

　　滤泡性辅助性T细胞（Follicular T-helper cell，TFH）是近年来研究发现存在一种特殊的辅助性T细胞。定位于淋巴滤泡，表达CXCR5、PD-1、ICOS、Bcl-6、IL-21等表面分子。TFH细胞在B细胞分化过程中起着重要的信息传递作用，并协助激活B细胞，调节体液免疫反应，是生发中心里一类重要的T细胞。研究表明，TFH细胞与自身免疫性疾病、免疫缺陷、感染性疾病和肿瘤等多种疾病发生有关。

　　在这篇文章中，研究人员利用竞争性的混合嵌合体证实，ICOSL（也称ICOSLG)不仅促进了TFH细胞的发育，还在B细胞竞争性参与生发中心反应及发育为浆细胞的过程中起重要作用。借助于钙离子报告基因，研究人员采用活体成像方法证实ICOSL促进了TFH–B细胞“纠缠”性接触（entangled contact），这种接触虽然时间短暂但涉及广阔的细胞结合表面，其触发T细胞生成了钙峰，B细胞获得了CD40信号。反复的纠缠促进了生发中心B细胞与TFH细胞共同定位于外区（outer-zone，生物通译），使得在与TFH细胞纠缠方面具有优势的少数B细胞优先获得T细胞的帮助。

　　研究人员证实，生发中心B细胞上的ICOSL受到CD40信号的调控。接触依赖性的TFH细胞帮助以及ICOSL控制的T-B细胞纠缠之间形成的细胞间正反馈促进了正向选择以及浆细胞发育。研究人员观察到部分ICOSL高水平B细胞具有较高亲和力的B细胞受体变体，而在混合嵌合体中数量上处于劣势 ICOSL缺陷生发中心B细胞或浆细胞显示强亲和力补偿。在没有ICOSL的情况下进行生发中心竞争时，选择高亲和力变体的能力受到破坏。

　　新研究结果证实了纠缠是生发中心TFH–B细胞互作的一种基本形式，确定了是ICOSL将T-B细胞动态互动与正向选择形成高亲和力的浆细胞联系起来。这项研究揭示出了TFH细胞控制长时间体液免疫质量的一条信号通路。