清华施一公最新Nature文章

　　近日来自清华大学生命科学学院的研究人员发表了题为“Structure of a presenilin family intramembrane aspartate protease”的论文，报告了一个presenilin/SPP家族膜内天冬氨酸蛋白酶的晶体结构，相关成果发布在12月19日的《自然》(Nature)杂志上。

　　文章的通讯作者是清华大学生命科学院院长施一公教授，其研究组主要致力于运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制。这是这一研究组在结构生物学研究领域取得了又一重要成果。

　　受控膜内蛋白水解(Regulated intramembrane proteolysis,RIP)是近年发现一种新的信号传导机制，即跨膜蛋白能够在它们的跨膜区被裂解并释放出其胞质部分，进而进入核内控制基因的转录。在从细菌到人类的广泛生物中RIP蛋白均采用保守的模式。至今发现参与RIP的蛋白酶家族有三种，包括金属蛋白酶S2P(site-2 protease);天冬氨酸蛋白酶早老素(presenilin，PS)家族和信号肽肽酶家族(SPP);丝氨酸蛋白酶rhomboid家族。天冬氨酸蛋白酶PS家族的底物包括淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein,APP)和质膜受体Notch等。

　　神经生物学研究证明导致阿尔茨海默氏症的重要病原之一是β- Amyloid(Aβ)多肽的积累。Aβ来源于APP。APP经过几次剪切最终产生出Aβ，其中有两步剪切(β和γ)是在细胞膜内进行的，而执行这种膜内剪切的蛋白是被称为γ-secretase的膜整合蛋白酶。与其他膜整合蛋白酶不同的是，γ-secretase不是一个单亚基蛋白，而是由四个亚基组成，包括Presenilin、Aph-1、Pen-2以及Nicastrin。 Presenilin是γ-secretase的活性位点所在亚基，在γ-secretase复合体中发挥中心作用，当前研究已鉴别出150多种病源性 presenilin突变。

　　近来对于rhomboid和S2P21原核生物同源物的结构研究促进了我们对于这些膜嵌入式蛋白酶的机制理解。相比之下，对于presenilin 和SPP的详细结构信息研究却进展缓慢。通过γ-secretase复合体电子显微镜分析、presenilin CTF核磁共振分析，以及GXGD肽酶FlaK26的晶体结构获得优先结构信息未发现与presenilin/SPP有序列同源性。

　　在这篇新文章中，研究人员报告了来自黑海甲烷袋状菌JR1的presenilin/SPP同源物(PSH)的晶体结构。这一蛋白酶包括9个跨膜区 (TMs)，采用了一种从前未报告过的蛋白质折叠方式。其氨基(N)端区域，由TM1C6构成，形成了一种马蹄形状的结构，环绕着TM7C9构成的羧(C)基端区域。两个催化天冬氨酸残基定位在TM6和TM7的胞质侧上，空间上相互接近。水分子通过N端和C端区域之间的一个大口袋接近催化天冬氨酸。

　　通过这一结构分析，研究人员获得了对presenilin/SPP家族膜内蛋白酶的认识。从而为未来更深入地了解presenilin、γ-secretase和SPP的结构和机制提供了重要的框架。

　　作者简介：

　　施一公 博士

　　教授，博导，长江讲座教授，国家杰出青年基金获得者

　　1985-1989 　清华大学生物科学与技术系，学士

　　1990-1995 　美国约翰霍普金斯大学医学院，分子生物物理学博士

　　1995 　 美国约翰霍普金斯大学医学院，博士后

　　1996-1997 美国史隆凯特林癌症研究中心结构生物学实验室，博士后

　　1998-2001　 美国普林斯顿大学分子生物学系，助理教授

　　2001-2003　 美国普林斯顿大学分子生物学系，(终身)副教授

　　2003-2008　 美国普林斯顿大学分子生物学系，(终身)教授

　　2007-2008　 美国普林斯顿大学分子生物学系，Warner-Lambert/Parke-Davis教授

　　2008-至今 清华大学生命科学学院，教授、博导

　　主要科研领域与方向：

　　主要运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞调亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究

　　与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究