温故知新揭秘蛋白“关闭”信号

　　子曰：“温故而知新，可以为师矣。”对于科学数据的“温故知新”，也会收获新发现。最近，国家“千人计划”获得者、中科院上海药物研究所徐华强研究员领衔的国际交叉团队，将两年前所获得的一套高精度蛋白质数据，用新方法进行“升级版”解析，获得了重要发现。北京时间7月28日凌晨，国际著名学术期刊《细胞》以封面文章形式刊发这一发现，那篇两年前的论文则刊发在《自然》上。

　　G蛋白偶联受体(GPCR)是生命体中与七情六欲、感受知觉相关的一大类蛋白质家族，有800多个成员，还与心脏病、高血压、糖尿病等疾病息息相关。好像针脚一般七次跨过细胞膜，GPCR的庞大身躯使科学家很难得到它的精细结构，从而真切了解它的功能。2015年，徐华强带领研究团队，利用世界上最强光源——美国斯坦福大学的硬X射线自由电子激光，成功解析出视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构，成为该领域里程碑式的事件。

　　“可当时由于这种光源刚开始使用，方法还不完善，我们对数据的解读并不充分。”徐华强说，两年前，这个蛋白的尾部没有被高清晰地解析出来。可就在这段神秘的尾部，蕴藏着一个困扰生命科学界多年的奥秘。

　　生命活动中充满着各种指令。GPCR活动的信号通路，所需要的最基本的调节信号就是“开”和“关”。然而，长期以来，生命科学家一直不明白，它的“关闭”信号究竟是怎样执行的。而徐华强团队的最新发现，则解开了这个谜团：视紫红质的尾部还有一段氨基酸残基，它被磷酸化之后，就可以“召唤”阻遏蛋白前来结合，终止蛋白质行使的任务。

　　更有意思的是，研究团队还发现，这种“关闭”方式在70%以上的GPCR中存在，它们大多数都是需要迅速反应，及时终止任务的。而那些无需及时反应的GPCR，就不具备这个“关闭”装置。徐华强说，接下来他们还将尝试在更多膜蛋白中筛选这种“关闭”装置，看看它是否在更多地方普遍存在。

　　杂志审稿人表示，这一研究发现了GPCR中一种普遍存在的信号传导方式，回答了一个重要的科学问题。徐华强解释，GPCR是现在很多上市药物的作用靶点，但不少药物存在较大副作用，问题就出在药物所作用的信号通路并不清楚。比如，有一种治疗高血压的药物会引起心衰，是因为它同时关闭了一种GPCR蛋白的两条通路，其中一条可以降血压，而另一条则会引起心衰。如果可以找到只作用于一条通路的药物，就可以研发出只降血压、不引起心衰的新药，造福人类。