潘多加教授权威期刊连发多项重要成果

　　Hippo信号通路是近年新发现的最重要的细胞应激信号通路之一，在调节细胞增殖、凋亡及器官大小方面具有重要作用；其关键蛋白的突变或调控失衡，将导致器官发育异常、多种癌症的发生，以及自身免疫病及神经退行性病变。目前，Hippo信号通路的研究已成为国际热点。

　　约翰霍普金大学分子生物学教授、长江学者潘多加博士，致力于Hippo信号通路在器官生长及癌变中的机制和功能研究，是Hippo信号通路的主要开创者和奠基者。近期，潘教授接连在国际著名生命科学杂志《Genes&Development》发表多项研究成果。

　　Mst–Lats激酶级联反应，对于Hippo肿瘤抑制通路，是极为重要的，衔接蛋白Mob1可通过Mst促进Lats激活，但是具体机理尚不明确。六月二十四日，潘多加教授和德州大学西南医学中心的罗雪莲博士，在《Gene&Development》发表的一项研究表明，人类Mob1可结合活性Mst2中的自磷酸化对接基序。这种结合可使Mob1能够被Mst2磷酸化。磷酸化的Mob1经历了构象激活，并结合Lats1。在这项研究中，研究人员确定了phospho-Mst2–Mob1和phospho-Mob1–Lats1复合物的晶体结构，揭示了两个磷酸化依赖性结合事件的结构基础。进一步的生化和功能分析表明，Mob1可通过动态支架和变构机制，介导Lats1的激活。因此，Mob1凭借其参与多个配体的能力，充当激酶活化的一个磷酸化调节耦合器。研究人员提出，非激酶分子逐步的、磷酸化引发的对接相互作用，可提高激酶信号级联反应的稳健性。

　　六月二十五日，潘多加教授参与了管坤良教授在《Gene&Development》发表的一项研究成果。这项研究表明，在人工培养的细胞和小鼠组织中，YAP/TAZ激活可导致它们负调控因子LATS1/2 (大肿瘤抑制因子1/2) 激酶的活化，构成Hippo通路的一个负反馈回路。在具有转录因子TEAD（TEA结构域家族成员）的复合物中，YAP/TAZ可直接诱导LATS2表达。此外，YAP/TAZ也通过诱导NF2（神经纤维瘤蛋白2），而刺激LATS1/2的激酶活性。在溶血磷脂酸（LPA）刺激和YAP诱导的细胞迁移受抑制后，这种反馈调节可引起YAP的瞬时激活。因此，这种LATS介导的反馈回路可为YAP/TAZ调控的稳健性和内稳态构建，提供一种有效的机制。

　　六月十五日，潘多加教授以通讯作者身份在《Gene&Development》发表一项研究。研究人员在文中指出，以前用过度表达的研究发现，YAP是由Hippo信号通路上游的激酶Lats1/2磷酸化。事实上，YAP的核定位或YAP在这个位点的磷酸化，被当今文献广泛用作YAP激活的一个替代，这种磷酸化事件在内源性YAP活性调节中的生理重要性，仍然还没有得以定义。这项研究通过在内源性Yap位点引入一个YapS112A敲入突变，解决了这个问题。尽管突变YAP蛋白在体内的核定位和体外细胞质易位的深刻缺陷，YapS112A小鼠仍然很正常，这是非常令人惊讶的。这些结果揭示了一种强大的体内平衡机制，可保持YAP活性的生理水平，并提醒不要将YAP定位单独用作YAP活性的一种替代。

　　APC (Adenomatous polyposis coli)基因突变是家族性腺瘤性息肉病（FAP，一种遗传性癌症综合征，特定是结直肠息肉的普遍发展）的基础，APC是β-连环蛋白破坏复合物中一个著名的支架蛋白，其活性可被典型的Wnt信号通路拮抗。然而，是否有其他的效应物通路介导APC的肿瘤抑制功能，仍然还不明确。七月二十日，潘多加带领的课题组在《Gene&Development》发表的一项研究报道称，YAP的活化，是FAP患者管状腺瘤的一个普遍标志。该研究表明，APC可作为一个支架蛋白，通过与Sav1、Lats1相互作用，有利于Hippo的激活级联反应。与APC和Hippo信号通路之间的分子联系一致，遗传分析表明，YAP是APC缺乏腺瘤发展所必需的。这些发现将Hippo-YAP信号确立为APC下游的一个关键效应通路，与它参与β-连环蛋白破坏复合物无关。