炎症和肠道菌群如何影响自闭症？

　　自闭症是一种以不同程度的言语发育障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄和重复或刻板行为为特征的神经发育障碍。在世界范围内，平均每150名儿童中就有1人患有自闭症，且发病率不断攀升；在美国每68名儿童中就有1个患有自闭症。虽然自闭症的发病率很高，而且进行了大量的研究，但是自闭症背后的原因仍然没有完全弄清楚。

　　自闭症与胃肠道问题

　　虽然自闭症似乎影响的主要是大脑，但是近年来，自闭症与其它身体系统的联系也变得越来越清晰，特别是胃肠道系统，胃肠道问题在自闭症患者身上似乎比在其他人群中更容易出现。

　　由于研究类型（回顾性研究&前瞻性研究）、症状是如何报道的（父母报告&医疗记录）、症状的时间跨度、参与者的年龄以及缺乏关于胃肠道症状标准的描述和定义等等因素的差异，不同的流行病学研究发现自闭症患儿的胃肠道症状发生率差异很大，在20-70%之间。一项在1000名儿童中进行的大型病例对照研究发现，自闭症儿童在过去六个月内频繁出现腹胀、腹泻、便秘和食物过敏的可能性是年龄、性别和地域相匹配的正常发育的儿童的6-8倍。此外，临床诊断的炎症性肠病的患病率在自闭症儿童中也呈现上升趋势。治疗胃肠道症状有时可以缓解自闭症患者的行为和社交症状。

　　与没有胃肠道问题的自闭症儿童相比，有胃肠道问题的自闭症儿童更有可能出现更严重的睡眠紊乱、突发性烦躁、不明原因的哭泣、攻击性行为等症状，行为评分也明显更糟。其它以胃肠道功能紊乱为特征的疾病中也可以看到类似的行为和神经问题，表明胃肠道功能紊乱和行为改变之间的联系。患有乳糜泻的儿童也经常表现出心理问题。焦虑、抑郁、癫痫、严重的渐进性神经病变、步态共济失调和肢体共济失调也常见于成年的乳糜泻患者。患有肠易激综合征、溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者，通常也会出现一定的精神问题。

　　自闭症儿童胃肠道功能紊乱的潜在病理学研究发现：α-1-抗胰蛋白酶的浓度较低，暗示着肠道蛋白质的损失；乳果糖-甘露糖测试表明肠道通透性增加；以及内窥镜检查发现胃肠道存在弥散性炎症。这种炎症的确切性质一直备受争议，然而，研究表明，与有胃肠道问题的正常发育儿童相比，有类似胃肠道问题的自闭症儿童存在激活的淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和嗜酸性粒细胞向胃肠壁的侵入。

　　许多研究表明，有胃肠道问题的自闭症个体也有明显的肠道菌群改变，包括梭菌属细菌数量升高，鲍氏梭菌（C. bolteae）和梭菌簇I和XI的差异，溶组织梭菌（C. histolyticum）的水平更高，韦荣球菌科、普氏菌属、粪球菌属的一些未确定的细菌物种减少，拟杆菌门/硬壁菌门的比例改变，脱硫弧菌属细菌增加，萨特氏菌属和扭链瘤胃球菌增加。有一项研究也报告称，有胃肠道问题的自闭症儿童表现出菌群失调以及黏膜上皮层中双糖酶转录本水平降低，而这种宿主酶的减少可能会导致菌群失调。

　　肠道微生物与黏膜免疫功能之间存在双向联系。除了它们在发育过程中的共生作用外，这种复杂的相互关系在整个生命过程中持续保持稳态。免疫反应可以通过多种不同的机制塑造肠道菌群的组成。肠道菌群对于免疫系统的充分发育也至关重要。无菌小鼠表现出许多免疫异常以及行为异常，包括社交行为障碍；重建肠道菌群可以逆转这些异常。

　　总的来说，这些数据表明，菌群失调可能是有胃肠道问题的自闭症患儿的一个特征，但是肠道菌群变化的确切性质和特异性以及那些没有胃肠道问题的自闭症患儿的肠道菌群是否有同样的变化，仍然不是很清楚。最近，来自加州大学戴维斯分校神经发育障碍医学研究所的研究人员进行的一项新的研究调查了自闭症、免疫系统、胃肠道问题和肠道细菌之间的关系，结果发表在最近的《大脑，行为和免疫》杂志上。

　　有胃肠道问题的自闭症儿童与没有胃肠道问题的自闭症儿童的免疫反应不同

　　研究人员对103名3-12岁的儿童进行了调查。所有参与者被分成四组：

　　有胃肠道问题的自闭症儿童（ASD+GI）

　　没有胃肠道问题的自闭症儿童（ASD）

　　有胃肠道问题的正常发育儿童（TD+GI）

　　没有胃肠道问题的正常发育儿童（TD）

　　研究人员对所有参与者的血液和粪便样本进行了分析，评估了其免疫反应和肠道细菌组成。

　　有胃肠道问题的自闭症儿童与其他三组儿童相比表现出很多差异。例如，他们有较高的炎性细胞因子水平，比如IL-5、IL-15和IL-17，这些都是促进炎症的信号分子。有胃肠道问题的自闭症儿童与没有胃肠道问题的自闭症儿童相比，TGF-β1水平也较低；TGF-β1是一种有助于调节免疫系统并控制免疫系统正常工作的蛋白质，TGF信号在神经发育和免疫稳态中起着非常重要的作用。TGFβ家族的成员参与调节神经生长、突触形成、轴突形成、神经迁移以及突触发生和海马突触可塑性。TGF-β1的减少可能影响这些过程以及破坏可以引起神经功能变化的炎症免疫反应。TGF-β1水平的降低表明有胃肠道问题的自闭症儿童的免疫调节失衡。

　　这两组数据表明，有胃肠道问题的自闭症儿童与没有胃肠道问题的自闭症儿童相比，可能会经历其它的炎症问题。

　　同样地，有胃肠道问题的自闭症儿童的紧密连接蛋白连蛋白（zonulin）的水平往往较低，这一蛋白可以帮助调节肠壁的渗透性。自闭症患儿的胃肠道通透性显著增加，这可能是某些儿童中微生物和免疫系统相互作用的另一种机制。肠道屏障功能的丧失可以促进致病菌和/或其细菌组分（包括内毒素）以及食物源性多肽穿过肠道屏障进入血液循环，进而增加与免疫细胞的相互作用。

　　有胃肠道问题的自闭症儿童与没有胃肠道问题的自闭症儿童的肠道菌群不同

　　2011年，来自德国海德堡欧洲分子生物学实验室的科学家们研究了6个不同国家人群的肠道微生物，发现共存在3种不同的肠型，分别以其中的优势菌属命名为拟杆菌型、普氏菌型和瘤胃球菌型。对本研究中的103个儿童样本的肠道菌群进行分析发现，存在三个与这些肠型相关的细菌簇。第一簇为拟杆菌占优势，第二簇没有任何明确的占优势的细菌种属，第三簇以普氏菌占优势。有趣的是，第二簇中的一些细菌只存在于自闭症儿童中，无论其是否有胃肠道问题。而第三个细菌簇在没有胃肠道问题的受试者中占优势，无论他们的神经发育状态怎样。

　　患有自闭症的儿童，无论是否有胃肠道问题，其肠道菌群的数量和组成都与正常发育的儿童不同。但考虑到受试者是否存在胃肠道问题时，有胃肠道问题的自闭症儿童与有胃肠道问题的正常发育儿童的肠道菌群存在明显的差异，特别是拟杆菌科、毛螺菌科、普氏菌科和瘤胃球菌科细菌在有胃肠道问题的自闭症儿童中明显更多。但是，在没有胃肠道问题的自闭症儿童和正常发育儿童之间没有发现同样的差异。

　　有胃肠道问题的自闭症儿童与没有胃肠道问题的自闭症儿童也明显不同。肠道菌群功能分析发现，有胃肠道问题的自闭症儿童和正常发育儿童以及没有胃肠道问题的自闭症儿童和正常发育儿童之间在某些功能方面存在明显差异。具体来说，与没有胃肠道问题的自闭症儿童相比，有胃肠道问题的自闭症儿童的转运蛋白通路表达下降而氨基糖和核苷酸糖通路表达上升。淀粉和蔗糖代谢通路在没有胃肠道问题的自闭症儿童中下调，但是在有胃肠道问题的自闭症儿童中轻微上调。

　　如前所述，有胃肠道问题的自闭症儿童比没有胃肠道问题的自闭症儿童更容易表现出糟糕的行为，可能就在于有胃肠道问题的自闭症儿童与没有胃肠道问题的自闭症儿童在调节性TGFβ1反应、黏膜炎症相关的细胞因子产生以及肠道菌群等等差异。总的来说，有胃肠道问题的自闭症儿童的免疫反应失衡，可能受到肠道菌群变化的影响或者影响肠道菌群的平衡，进而可能破坏肠道屏障功能，导致临床症状的出现。了解自闭症、免疫系统、胃肠道问题和肠道细菌之间的复杂关系，这对于自闭症未来治疗方案的开发具有重要的指导作用。