牛磺酸缺乏是元凶？研究揭示胃癌“双重耐药”新机制

消化系肿瘤整合防治全国重点实验室、空军军医大学西京医院樊代明院士团队深入解析患者药物治疗前后的肿瘤免疫微环境，发现牛磺酸缺乏是导致肿瘤免疫逃逸和耐药复发的重要原因，揭示了化疗和免疫治疗“双重耐药”的新机制。北京时间4月1日，该研究成果在线发表在《细胞》。

胃癌是我国高发的恶性肿瘤，尽管化疗、分子靶向治疗以及近年来出现的免疫治疗有效延长了胃癌患者生存，但耐药依然是胃癌治疗面临的重大挑战。由于胃癌耐药的分子机理尚不完全清楚，临床仍然缺乏有效的预防和干预手段。研究深入解析了胃癌患者药物治疗前后的肿瘤微环境，率先发现牛磺酸转运体SLC6A6在胃癌耐药组织中高表达，是患者预后的独立危险因素，可作为预判胃癌耐药和疾病进展的新标志物。揭示了一条由胃癌细胞通过SLC6A6竞争性摄取牛磺酸诱发CD8+ T细胞内质网应激促进ATF4转录的新途径，阐明了牛磺酸缺乏状态下CD8+ T细胞中ATF4介导免疫检查点表达和耗竭失能的新机制。研究首次报道了牛磺酸“促进免疫缺陷鼠肿瘤生长，抑制免疫健全鼠肿瘤生长”的现象，发现补充牛磺酸能够特异性增加肿瘤浸润CD8+ T细胞的数量和抗肿瘤细胞因子分泌，并提出了牛磺酸的抑癌作用取决于其对CD8+ T细胞的影响而不是对肿瘤细胞直接抑制的新观点。发现了胃癌细胞中由化疗药引发SLC6A6升高的调控轴，为“免疫治疗在多线化疗后疗效降低”的临床现象提供了确切的机制解释，并为化疗和免疫治疗耐药提供了新的干预靶点

据了解，团队后续将进一步推动科学发现的临床转化，探索SLC6A6等分子作为胃癌疗效判断与复发监测标志物和治疗靶点的临床价值。团队发现牛磺酸与化疗或免疫治疗药物联用能协同发挥抗肿瘤效果，目前已在空军军医大学国家消化系统疾病临床研究中心发起了针对局部晚期胃癌患者和新辅助治疗胃癌患者的2项随机对照临床研究，初步结果显示牛磺酸联合化免治疗的干预策略具有良好的临床应用前景。