王红阳院士Hepatology解析肝癌患者红细胞增多症分子机制

近日国际著名肝脏疾病杂志Hepatology在线发表了第二军医大学附属东方肝胆外科医院题为“Erythrocytosis in hepatocellular carcinoma portends poor prognosis by respiratory dysfunction secondary to mitochondrial DNA mutations”的研究论文，这项研究结果表明，癌细胞来源的促红细胞生成素在肝细胞癌的进展中发挥一定的作用，并且EPO/EPOR可被视为具有红细胞增多症的肝癌患者的一个治疗靶标。中国工程院院士王红阳(Hong-yang Wang)教授和第二军医大学的Wen Wen博士是这篇论文的共同通讯作者。

红细胞增多症（Erythrocytosis）与许多类型的肿瘤相关，包括肾细胞癌、脑膜瘤以及肝细胞癌（HCC）。红细胞增多症是HCC中最常见的一种副肿瘤性综合征，存在于3%到12%的患者当中。据报道，肝癌细胞负责生产促红细胞生成素（EPO），EPO可导致肝癌患者中的红细胞增多症。然而，驱动癌细胞相关的EPO生产的分子机制，一直都是未知的。

EPO是一种多效性细胞因子，调节着红细胞生成、血管生成、细胞保护和增殖。在成人当中，它主要是由肾脏的肾小管间质细胞产生的。然而，在胎儿发育阶段，肝脏是EPO的主要来源。EPO通过结合EPO受体（EPOR）而发挥作用，EPOR主要表达于红系祖细胞的表面。当缺乏EPO时，EPOR作为二聚体出现，并且与Janus激酶-2（JAK-2）酪氨酸激酶分子相关。在EPO结合后，EPOR的构象发生改变并激活JAK2相关信号转导级联反应，从而导致这些细胞的增殖、存活和分化。

EPOR在非造血细胞起源的肿瘤细胞系中表达，包括HCC、乳腺癌和宫颈癌，这是很值得关注的，因为合成的EPO经常被用来治疗癌性贫血，并能对肿瘤细胞产生不可逆转的增殖和/或存活效应。越来越多的临床前证据表明，内源性EPO可以促进肿瘤细胞增殖、干细胞的自我更新以及治疗的耐药性。同样，一些临床试验已经表明，在治疗过程中施用红细胞生成刺激剂，可减少无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

为了调查某些肝癌患者中红细胞增多症发展的潜在机制，该研究小组对肿瘤和癌旁正常肝样本进行了全转录组和线粒体DNA（mtDNA）测序。他们发现，线粒体DNA突变导有助于缺氧诱导因子（HIF）的积累，由于三羧酸（TCA）循环代谢物的耗尽。持续增加HIF可诱导肝癌细胞强大的EPO表达和分泌，从而促进红细胞增多症和HCC的进展。为了阻断EPO/EPOR信号，研究人员使用一个EPOR胞外区Fc融合蛋白，并成功地在体外和体内抑制了肿瘤的生长。这些研究结果表明，癌细胞来源的促红细胞生成素在HCC的进展中发挥一定的作用，并且，EPO/EPOR应被视为具有红细胞增多症的肝癌患者的一个治疗靶标。