生化与细胞所两项分子机制研究登国际期刊

　　

      来自中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所鲍岚研究组与王纲研究组近期分别发表文章，揭示了α-tubulin乙酰基转移酶MEC-17调控神经元迁移的新机制，以及中介体复合物Med23亚基在脂肪和平滑肌发育中的调控机制。

　　在大脑皮层发育过程中，神经前体细胞会不断的增殖，新生的神经元要不断迁移以适应大脑皮层发育的需要。皮层神经元迁移对于皮层结构和神经环路的形成至关重要。已有研究表明细胞骨架微管对于皮层神经元的迁移至关重要。微管的性质和功能可以受到其组成蛋白α-tubulin和β-tubulin翻译后修饰的调节，其中第40位赖氨酸上乙酰化修饰的α-tubulin在神经系统高度富集，被公认为是稳定性微管的标志，参与调节微管与动力蛋白的结合。但是 α-tubulin乙酰化修饰在神经发育过程中的作用还不清楚。

　　鲍岚研究组的博士研究生李磊等人发现α-tubulin的主要乙酰基转移酶MEC-17在大脑皮层发育过程中高表达。通过在体干扰MEC-17的表达可以显著抑制皮层投射神经元的迁移，在抑制性中间神经元发生区MGE的体外培养组织中干扰MEC-17表达同样可以抑制中间神经元的迁移。MEC-17水平降低会阻碍皮层神经元在迁移过程中从多极向双极的转换。

　　进一步的研究表明，干扰MEC-17可以显著降低皮层神经元α-tubulin第40位赖氨酸上的乙酰化水平，通过降低α-tubulin去乙酰化酶HDAC6或者过表达模拟乙酰化的α-tubulinK40Q突变体可以显著恢复MEC-17水平降低引起的皮层神经元迁移和转换异常。该研究揭示了 MEC-17和α-tubulin的乙酰化在大脑皮层发育过程中的重要作用，阐述了微管蛋白α-tubulin通过翻译后修饰影响大脑皮层发育的细胞机制。

　　另外，王纲研究组与健康科学研究所高平进教授、计算生物学研究所严军教授、南京大学模式动物中心杨中州、朱敏生教授、美国新泽西医科大学田斌教授、上海生命科学信息中心李党生教授等人，揭示了中介体复合物(Mediator Complex)的Med23亚基在脂肪和平滑肌发育中的“阴阳”调控作用，为脂肪和平滑肌相关疾病的研究和治疗提供了新的理论支持。

　　脂肪和平滑肌细胞同属于中胚层来源，已有的研究证明二者在发育上存在密切的关系，它们有可能来源于相同的祖细胞，然后这两种细胞命运是如何调控的分子机制仍不清楚。在王纲研究员指导下，博士研究生尹景雯等通过一系列的分子与细胞生物学实验，证明了Mediator复合物的Med23亚基在脂肪和平滑肌分化过程中起到“阴阳”调控作用。该研究发现，Med23亚基对于Ras/ELK1和 RhoA/MAL两条信号通路具有相反的调控作用，Med23亚基的缺失将会导致Ras/ELK1靶基因的表达减弱，而RhoA/MAL靶基因表达增强，而这两条信号通路分别对于脂肪分化和平滑肌分化是必须的;因此，Med23的表达水平对于调控脂肪和平滑肌的平衡起了至关重要的作用。这一现象在斑马鱼发育系统中得到了进一步的验证。

　　哺乳动物的Mediator复合物是由30多个亚基构成的庞大复合物，它作为一个控制中心，通过不同的亚基响应不同的通路信号，控制特定的基因表达和生物学过程。王纲研究组这项关于Med23最新研究发现Mediator复合物亚基能够正反调控两种细胞命运，揭示了细胞命运调控的新机制，这一发现也为理解和治疗一系列脂肪和平滑肌相关疾病(如肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压等)提供了可能的干预靶点。

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