生化与细胞所揭示细胞感受并吸收外界胆固醇的分子机制

　　饮食中大量胆固醇的摄取已经成为心血管疾病的主要诱因之一，其相关疾病如动脉粥样硬化、冠心病以及脑中风也越来越威胁人们的健康。Niemann-Pick Type C1-Like 1 (NPC1L1)蛋白是介导饮食胆固醇吸收的关键蛋白质。该蛋白质通过和其它蛋白质相互配合形成一类富含胆固醇的膜结构域，高效介导胆固醇的吸收。先前的研究虽然一定程度上揭示了NPC1L1蛋白介导胆固醇吸收的分子机制，但是还有很多问题没有解答。比如说，NPC1L1蛋白各个结构域的功能并不清楚；人体对胆固醇的吸收效率远大于植物性甾醇，其分子机理还不明确。

　　5月20日，The Journal of Biological Chemistry在线发表了中科院上海生命科学研究院生化与细胞所宋保亮研究组关于NPC1L1蛋白N-端结构域结合胆固醇并促进胆固醇吸收的最新研究结果。该研究工作发现，NPC1L1蛋白N-端结构域直接结合胆固醇，其中L216等氨基酸突变后影响该蛋白与胆固醇的结合，进而在细胞及小鼠模型上影响胆固醇的吸收。

　　进一步地，N-端结构域结合胆固醇的能力决定了富含胆固醇的膜结构域的形成和胆固醇的吸收效率，解释了N-端结构域促进胆固醇吸收的分子机制。有趣的是，NPC1L1蛋白N-端结构域并不结合植物甾醇，揭示了肠道特异性吸收胆固醇的分子机制。在该研究工作中，25-羟基胆固醇能够竞争性抑制NPC1L1蛋白对胆固醇的吸收，而已有的胆固醇吸收抑制剂Ezatamibe则作用在NPC1L1蛋白的另一位点，提示NPC1L1蛋白N-端结构域可以作为筛选新型胆固醇吸收抑制剂的靶点。

　　宋保亮研究组围绕胆固醇吸收已进行了一系列系统的研究，该工作进一步揭示了NPC1L1蛋白介导的胆固醇吸收的分子机制，并为筛选胆固醇吸收抑制剂提供了新的策略。

　　本论文主要是由博士研究生张锦辉和葛亮完成的。该研究课题获得国家科技部973项目、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的经费资助。