和生命中的贵人一起登顶诺奖！为什么是她？

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文 ｜ 《中国科学报》 记者胡珉琦 刘如楠 冯丽妃 李晨

图片来源：宾夕法尼亚大学官方网站

励志！圆满！ Katalin Karikó和Drew Weissman获得2023年诺贝尔生理学或医学奖可以用这两个词来形容。 励志，是因为来自匈牙利的女生物化学家Karikó曾经中年失业，同时罹患癌症，她一边接受治疗，一边还要照顾孩子，而许多年后，她的女儿Zsuzsanna Francia两次夺得奥运划船比赛冠军，她本人又登上了诺奖的殿堂，这需要怎样惊人的毅力。 圆满，是因为两位科学家在1997年偶遇，Weissman决定资助Karikó研究mRNA，她的项目也正式成为“韦斯曼—卡里科项目”。自2021年起，两人已经陆续拿到了5项 “诺奖风向标” 大奖，包括霍维茨奖、阿尔伯尼奖、拉斯克临床医学研究奖、生命科学突破奖和盖尔德纳奖，这次登顶诺奖，也算是为他们的科学成就画上了一个圆满的句号。 Karikó和Weissman的获奖理由是，他们发现了核苷基修饰，从而开发出了有效的抗新冠肺炎病毒的mRNA疫苗。mRNA之于新冠疫苗的研究也许已经尘埃落定，但它在疾病治疗和药物开发领域的应用潜力正在吸引更多科学家，甚至是资本，投身其中。 mRNA技术，前途不可限量。 《中国科学报》：能否简单介绍一下两位获奖者最大的科学贡献是什么？ 中国科学院生物物理研究所研究员薛愿超：mRNA（信使核糖核酸）是遗传信息传递的中间体，是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息，能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。 我们通过疫苗预防疾病，其实就是刺激机体产生抗体的过程。先把mRNA生产出来，然后利用“人体细胞工厂”让它产生抗原，进而刺激B细胞产生抗体。 从生命科学基础研究来说，至少在上世纪，很多科学家都认为mRNA可以做成疫苗，也做过一些尝试，但当mRNA进入体内，机体认为它是“外来者”，会产生强烈的免疫反应，导致细胞无法存活。 而Karikó和Weissman的贡献就是，他们巧妙地想到，将假尿嘧啶引入mRNA，对其进行修饰，这相当于给mRNA颁发了“通行证”，机体认为mRNA是“自己人”，接下来可以继续进行翻译。 《中国科学报》：你怎么看两位科学家在这个时间节点获得诺贝尔奖？ 薛愿超：我认为这两位科学家的获奖一点都不意外。疫情至今，差不多也快结束了，而三年的时间充分证明了mRNA疫苗的安全性和有效性。 北京大学医学院客座教授、科普作家李治中（菠萝）：我在美国诺华制药期间，mRNA公司曾经过来做过一个演讲分享，现在想起来很有意思，因为他们没有一个字提到疫苗。所以我相信，Karikó和Weissman发明的技术，在最初的时候并不是主要奔着疫苗去的。在当时，做疫苗并不是很有“钱景”的一件事，mRNA公司当时讲的故事他们是想把mRNA递送到人体中让它生产特定的蛋白质，来治疗缺少某种蛋白的各种患者，包括很多罕见病患者，这是有着广阔应用前景的。 但他们遇到了一个困难，mRNA即使做了修饰，打入体内后依然有比较强的免疫反应，长期反复注射的话，会有问题，到目前为止这依然是没能解决的难题。可正是这一点点免疫反应，当它应用于疫苗领域时，却能产生巨大的作用，再加上新冠的出现，一下子就把mRNA疫苗推向了一个研究的高潮。 所以，我觉得这项技术用于新冠疫苗，并获得诺奖有很大程度是意外，或者说是一场美好的阴差阳错。科学探索很多时候都是这样，尤其是它的应用目标很多时候是无法预测、计划的，因为它带着偶然和意外。但是好奇和探索永远是要跑在前头的，如果因为新冠到来了，再去想研制新型疫苗的办法，大概率是来不及的。 《中国科学报》：mRNA疫苗和传统疫苗相比，有哪些优势？在新冠疫情中，它的表现如何？ 薛愿超：与传统的灭活疫苗相比，主要有3点优势：一是可以快速设计。只要我们知道了病毒的蛋白质序列，马上就可以利用计算机设计疫苗，就像编程一样；二是可以在体外大规模生产；三是它导入体内后，产生的特定抗原比灭火疫苗更多，引起的特异性免疫反应会更强。所以打过mRNA疫苗的人，其体内有效抗体滴度更高。 中国科学院微生物研究所研究员施一：首先，它可以缩短疫苗研发时间，在生产上比灭活、减毒或蛋白亚单位疫苗更快。例如，灭活疫苗通常需要先生产病毒再灭活，一些危险系数较高的病毒疫苗往往需要在安全级别较高的条件下才能生产，这限制了生产速度；蛋白疫苗从构建稳定细胞克隆到最后生产出来一般至少需要三个月以上的时间。相对来说，mRNA疫苗只要知道要设计的抗原序列，就能够在一个月之内生产出来，所以在应对突发流行病上更有优势。其次，在刺激免疫反应上，它能同时高效激发体液免疫与细胞免疫，产生的中和抗体水平更高，在免疫原性上更强，能让人产生更强的免疫应答反应。 它在此次新冠疫情中比较快速地被生产出来，为及时应对新冠防控做出了重要贡献。除了这个优势以外，由于它的免疫原性更强，与灭活、蛋白疫苗相较而言，出现发烧、过敏等现象的频率也会稍微高一点，但这些都是在可控范围内的。相对来说，mRNA技术在疫苗领域还属于一个非常新的事物，是否会有其他的不良反应，还需要进一步观察，但这个技术的潜力是毋庸置疑的。 《中国科学报》：中国在mRNA疫苗研究方面能力如何？这一技术还有哪些方面待完善？ 施一：我们有能力自己设计、生产这款疫苗，国内多家公司都有生产mRNA疫苗的平台。 在基础研究方面，增加mRNA疫苗的稳定性，降低研发、生产以及储存、运输成本是一个未来发展方向。mRNA疫苗通常需要在低温（-15℃以下）条件下冷链储藏和运输才能保持稳定性，这比灭活疫苗、蛋白疫苗（储藏温度约为2~8℃）高得多，意味着更高的运输和储存成本，特别是对不具备此类疫苗研发和生产设施的不发达国家来说会限制疫苗的广泛使用。现在科学界已经在尝试通过改变疫苗制剂以及环状RNA疫苗等技术来解决这一问题。 此外，RNA疫苗递送系统是另外一个重要研究方向。目前主要通过脂质纳米颗粒系统把mRNA疫苗送到送到细胞内部，现在科学界正在尝试不同的脂质纳米颗粒成分和比例组合，也在尝试不同的递送介质，实现特定器官或特定组织靶向，更安全高效地针对某些疾病。 《中国科学报》： mRNA技术有哪些应用前景？ 薛愿超：对于mRNA技术，我们在前些年确实忽略了它的重要性，大家觉得它可能仅仅作为模板发挥指导蛋白质生成的作用，是遗传信息传递的重要一环。目前来看，它不仅可以用来做预防性疫苗，还可以做治疗性疫苗。这是其应用前景之一。 从另一个方面来说，mRNA有非常复杂的结构，比如有个血管生长因子名叫VEGFA，它的表达受其非翻译区结构动态变化的控制，一旦表达升高，就会导致眼睛黄斑变性等疾病。如果能够操纵mRNA的结构，就可以干预它的表达，从而达到治疗的目的。 未来最值得期待的就是结构的预测，如果我们能把每个mRNA分子的结构解析出来，据此开发药物，将会比目前针对蛋白质开发的药物多一个数量级。 有很多疾病都是由于蛋白质缺陷导致的，利用mRNA开发药物和疫苗，将会给这些疾病的治疗带来希望。 李治中：可以预见的是，mRNA的获奖一定会对癌症疫苗研发产生巨大影响。近几年，已经有好几篇有关癌症疫苗的重磅文章发表，但目前，包括很多生物医药领域的专业人士也未必对癌症mRNA疫苗很了解。 目前的癌症疫苗和新冠这样的预防性疫苗不同，它属于治疗型疫苗。一般来说它是根据患者已知的基因突变或者一些特有的特征来定制化地设计一些疫苗。有了这样的疫苗，再结合其它免疫治疗，可能显著增强人体内对于癌细胞的一个免疫反应，有可能就会清扫出手术等其它治疗后体内残留的那些癌细胞，降低癌症的复发率，从而对患者产生的更大的保护。目前，在早期临床研究中已经得到了初步验证，看到了希望。 我相信，随着生物技术的发展、生物信息学预测能力的提高以及对癌症抗原理解的提高，未来大多数癌症患者可能都能够接受这类疫苗。当然，前提是我们需要把这项治疗费用降到大众可以承受，届时它会成为癌症治疗领域一个里程碑式的技术。 施一：目前在应对其他的传染病上也有不同的mRNA疫苗在开展临床前和临床研究，包括针对流感的广谱疫苗、以登革病毒为代表的黄病毒疫苗，以及针对人呼吸道合胞病毒等方面的疫苗，莫德纳（Moderna）等公司都在推动相关的临床研究，甚至包括疟疾等过去缺乏良好疫苗的病原，所以它现在被广泛应用于传染病领域的疫苗研制。另一方面，mRNA疫苗在肿瘤预防治疗上也具有潜力。 《中国科学报》：对于未来我国在mRNA研究领域的布局，你有哪些建议？ 薛愿超：在国内，mRNA这个领域刚刚打开，也有一批顶尖科学家在做这块研究，今年获得诺奖也给整个RNA领域带来了很大的希望。 目前我们不论是从论文数量、引用量来说，已经是世界领先，我认为下一步就是如何将这些科研成果转化至应用。我相信，在mRNA和小分子药物方面，我们将来也一定能够走到国际领先地位。 同时建议更加重视基础研究，毕竟没有基础研究的突破，何来应用。